北京甲氨蝶呤注射液（预充式）III期临床试验-甲氨蝶呤注射液（预充式）治疗成人中重度活动性类风湿关节炎患者的有效性和安全性III期临床研究

登记号	CTR20220043	试验状态	进行中
申请人联系人	黄应正	首次公示信息日期	2022-01-19
申请人名称	medac Gesellschaft für klinische Spezialpr？parate mbH/ 深圳市康哲生物科技有限公司/ Oncotec Pharma Produktion GmbH

登记号	CTR20220043
相关登记号	暂无
药物名称	甲氨蝶呤注射液（预充式）
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL2101084/JXHL2101083
适应症	成人类风湿关节炎
试验专业题目	比较甲氨蝶呤注射液（预充式）和甲氨蝶呤片治疗成人中重度活动性类风湿关节炎患者的有效性和安全性的多中心、随机、开放（评价者盲）、阳性对照的III期临床研究
试验通俗题目	甲氨蝶呤注射液（预充式）治疗成人中重度活动性类风湿关节炎患者的有效性和安全性III期临床研究
试验方案编号	MTX-01-001	方案最新版本号	V1.1
版本日期:	2021-12-20	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	黄应正	联系人座机	0755-82416868-673	联系人手机号	18046618292
联系人Email	huangyingzheng@cms.net.cn	联系人邮政地址	广东省-深圳市-南山区南头街道马家龙社区大新路198号创新大厦B栋801	联系人邮编	518052

比较甲氨蝶呤注射液（预充式）和甲氨蝶呤片治疗RA患者有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 充分了解本试验的目的和要求，自愿参加临床试验并签署书面知情同意书，能按试验要求完成全部试验过程； 2 18≤年龄≤70岁，性别不限； 3 根据美国风湿病学会（ACR）1987年修订的标准，或美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）2010年分类标准，诊断为成人RA的患者，病程≥12周； 4 筛选时患有中重度活动性RA，定义为至少有6/68个关节在活动时压痛或疼痛和至少6/66个关节肿胀（注：如果对某个关节进行过重大手术治疗，对于本研究的筛选来说，进行TJC和SJC评价时不能将此关节计算在内）； 5 红细胞沉降率（ESR）＞28mm/h； 6 针对RA既往治疗情况需满足以下任意一条：na)筛选前未使用过任何改善病情抗风湿药物；nb)筛选前4周停用传统改善风湿病情的药物（来氟米特在随机前须停药至少8周，但若已接受标准考来烯胺治疗或活性炭洗脱后，则在随机前须停药至少4周），筛选前4周停用治疗RA的中成药或中草药（如雷公藤、白芍总苷、青藤碱等），筛选前12周停用改善风湿病情的生物制剂或治疗RA的放射性药物（如锝[99mTc]亚甲基二膦酸盐注射液）； 7 如果受试者口服非甾体抗炎药和/或糖皮质激素，非甾体抗炎药剂量必须在筛选前至少2周稳定，糖皮质激素剂量必须在筛选前至少4周稳定（糖皮质激素为相当于≤10mg泼尼松/天的剂量）； 8 因任何原因接受非禁用伴随药物治疗的受试者必须一直处于稳定的治疗方案，定义为筛选前7天或5个半衰期（以较长者为准）内未开始服用新药或改变剂量； 9 筛选时实验室检查符合下列标准：n血常规n中性粒细胞计数（NEUT#）≥1.0×109/L；n淋巴细胞计数（LYMPH#）≥0.5×109/L；n总白细胞计数（WBC）≥3.5×109/L；n血红蛋白（HGB）≥80.0g/L； n血小板计数（PLT）≥80×109/L；n肝脏n天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤1.5倍ULN； n总胆红素（TBIL）≤1.5倍ULN；n肾脏n肌酐清除率＞79ml/min；n内生肌酐清除率计算公式（Ccr：内生肌酐清除率Scr：血肌酐）n（1）Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/72×Scr(mg/dl)或n（2）Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(umol/L)]n注意：n①内生肌酐清除率计算过程中应注意肌酐的单位（1mg/dL=88.4umol/L）n②以上计算公式适用于男性，女性按计算结果×0.85 10 具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后6个月内无生育计划且自愿采取可靠的避孕措施。育龄期女性包括绝经前女性和绝经后2年内的女性。育龄期女性在首次研究药物给药前≤7天内的血妊娠检测结果必须为阴性。
排除标准	1 患有除RA外的自身免疫疾病者，包括但不限于银屑病关节炎（PsA）、原发性干燥综合征、强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）或莱姆病、混合性结缔组织病、硬皮病等或者任何活动性炎症性疾病患者； 2 患有恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史者，包括近5年内的实体瘤和恶性血液病（经过充分治疗或切除的非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外）； 3 患有未控制的心血管系统、呼吸系统、消化系统、内分泌系统、血液系统、免疫系统、皮肤系统、神经系统或精神病学障碍或任何其他严重和/或非稳定型疾病或病史，而且研究者认为这些疾病或病史在服用研究药物的情况下会带来风险，或者会干扰数据的解读； 4 不能耐受皮下注射、有吞咽困难或患有任何可能影响口服药物吸收的胃肠道疾病史或手术史； 5 筛选前3个月内接受过对本试验有影响的手术（如关节手术）或者计划在研究期间进行手术者； 6 患有活动期纤维肌痛，且会给研究者准确评价本研究的RA活动度带来困难者； 7 有关节假体感染病史且假体仍然在原位者，或筛选前3个月内接受过关节内注射糖皮质激素治疗； 8 患有以下任何一种心脏疾病者：n筛选期QTc≥450 ms（男性），≥460 ms（女性）；n筛选期存在经药物治疗后仍控制不良的高血压（收缩压≥160 mmHg，舒张压≥100 mmHg）；n筛选前6个月内有心肌梗塞病史；n已知有不稳定性心绞痛；n已知有严重或无法控制的室性心律失常； 9 患有任何淋巴增殖性疾病病史者，如EBV相关淋巴增殖性疾病、淋巴瘤、白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤的病史，或提示当前有淋巴疾病的体征和症状有活动性结核病（TB）的证据，或既往有活动性TB证据而且没有接受过适当的有记录的治疗；隐匿性结核者预防性干预未满4周或活动性结核者（研究者根据胸部X线检查、结核菌素皮试结果或其他必要的检查判断）； 10 筛选前6个月内有严重急性或慢性感染者（例如，需要住院或肠外抗菌治疗或机会性感染者），或有严重带状疱疹病史(如亨特综合征或有溃疡性病变)、播散性带状疱疹病史、局部带状疱疹多次复发史(至少2次)、研究人员以其他方式判断为有可能因参与研究而恶化的任何感染病史，或在筛选后4周内需要抗菌治疗的任何感染病史者； 11 病毒学检查满足以下任意一条者：n乙型肝炎病毒感染者（当乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性或乙型肝炎核心抗体[HBcAb]阳性的受试者，若HBV-DNA 12 计划在治疗开始前4周内、研究治疗期内或研究完成/提前退出后4周内接种活疫苗和减毒活疫苗者； 13 过敏体质，或者既往对甲氨蝶呤、叶酸或研究药物辅料等过敏者，易发生皮疹、荨麻疹等过敏症状体质者； 14 筛选前6个月内有酒精、药物滥用史、吸毒史； 15 筛选前3个月内参加过其他任何临床试验者（仅参与过临床试验筛选而未使用过试验药物的受试者除外）； 16 妊娠期或哺乳期妇女，或在用药期间及用药结束后至少6个月内患者本人或配偶有妊娠、捐精或捐卵计划者； 17 研究者认为存在任何临床或实验室检查异常有意义者或其他原因而不适合参加本临床研究者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:甲氨蝶呤注射液（预充式） 英文通用名:MethotrexateInjection，Pre-FilledSyringe 商品名称:Metex™ 剂型:注射液 规格:0.3ml，15mg 用法用量:15mg皮下注射，每周1次 用药时程:12周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:甲氨蝶呤片 英文通用名:MethotrexateTablets 商品名称:甲氨蝶呤片 剂型:片剂 规格:2.5mg/片 用法用量:15mg口服，每周1次 用药时程:12周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第12周时DAS28-ESR较基线的降低值 12周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第4、8、12周时ACR20、ACR50、ACR70应答率； 4、8、12周 有效性指标 2 第4、8周时DAS28-ESR评分较基线的变化 4、8周 有效性指标 3 第4、8、12周时DAS28-CRP评分较基线的变化 4、8、12周 有效性指标 4 第4、8、12周时达到临床缓解（以DAS28-CRP和DAS28-ESR≤2.6分别判断）受试者比例 4、8、12周 有效性指标 5 第4、8、12周时达到低疾病活动度（以DAS28-CRP和DAS28-ESR≤3.2分别判断）受试者比例 4、8、12周 有效性指标 6 第4、8、12周时压痛关节计数（TJC）较基线的变化 4、8、12周 有效性指标 7 第4、8、12周时肿胀关节计数（SJC）较基线的变化 4、8、12周 有效性指标 8 第4、8、12周时患者疼痛程度（VAS）较基线的变化 4、8、12周 有效性指标 9 第4、8、12周时研究者对总体病情的评估（PGA）较基线的变化 4、8、12周 有效性指标 10 第4、8、12周时受试者对总体病情的评估（SGA）较基线的变化 4、8、12周 有效性指标 11 第4、8、12周时健康评定问卷残疾指数（HAQ-DI）较基线的变化 4、8、12周 有效性指标 12 第4、8、12周临床疾病活动指数（CDAI）良好反应应答率（定义为CDAI改善≥50%或CDAI≤2.8） 4、8、12周 有效性指标

1	姓名	曾小峰	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010- 69158793	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市东城区帅府园1号北京协和医院
	邮编	100022	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	曾小峰	中国	北京市	北京市
2	辽宁中医药大学附属医院	于 静	中国	辽宁省	沈阳市
3	萍乡市人民医院	胡建康	中国	江西省	萍乡市
4	山东省立医院	孙红胜	中国	山东省	济南市
5	南方医科大学中西医结合医院	肖长虹	中国	广东省	广州市
6	河南科技大学第一附属医院	史晓飞	中国	河南省	洛阳市
7	南华大学附属第一医院	欧大明	中国	湖南省	衡阳市
8	山西医科大学第一医院	傅自力	中国	山西省	太原市
9	晋城大医院	武丽娟	中国	山西省	晋城市
10	重庆医科大学附属第二医院	唐 琳	中国	重庆市	重庆市
11	浙江大学第一附属医院	林 进	中国	浙江省	杭州市
12	上海市光华中西医结合医院	朱 琦	中国	上海市	上海市
13	徐州医科大学附属医院	殷松楼	中国	江苏省	徐州市
14	宁夏医科大学总医院	池淑红	中国	宁夏回族自治区	银川市
15	延边大学附属医院	金京春	中国	吉林省	延边朝鲜族自治州
16	中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院	厉小梅	中国	安徽省	合肥市
17	山西白求恩医院	张莉芸	中国	山西省	太原市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-12-31

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 140 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；