天津CB-103胶囊I期临床试验-在以 NOTCH 信号通路改变为特征的局部晚期或转移性实体瘤 和血液系统恶性肿瘤成人患者中评估 CB-103 口服给药的安全 性、耐受性、药代动力学和初步疗效的 I/IIA 期、多中心、开放 标签、剂量递增研究及扩展研究

登记号	CTR20211572	试验状态	进行中
申请人联系人	陈燕芳	首次公示信息日期	2021-07-12
申请人名称	Cellestia Biotech AG/ Glatt Pharmaceutical Services GmbH & Co. KG/ 缔脉生物医药科技（上海）有限公司

登记号	CTR20211572
相关登记号	暂无
药物名称	CB-103胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL2000222/JXHL2000221
适应症	实体瘤 和血液系统恶性肿瘤
试验专业题目	在以 NOTCH 信号通路改变为特征的局部晚期或转移性实体瘤 和血液系统恶性肿瘤成人患者中评估 CB-103 口服给药的安全 性、耐受性、药代动力学和初步疗效的 I/IIA 期、多中心、开放 标签、剂量递增研究及扩展研究
试验通俗题目	在以 NOTCH 信号通路改变为特征的局部晚期或转移性实体瘤 和血液系统恶性肿瘤成人患者中评估 CB-103 口服给药的安全 性、耐受性、药代动力学和初步疗效的 I/IIA 期、多中心、开放 标签、剂量递增研究及扩展研究
试验方案编号	CB103-C-101	方案最新版本号	4.2
版本日期:	2020-09-22	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	陈燕芳	联系人座机	021-50900085	联系人手机号
联系人Email	yanfang.chen@dmedglobal.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东区张江科技园翔科路298号佑越国际3层 301	联系人邮编	201210

Ⅰ 期，A 部分 - 剂量递增： - 确定 CB-103 单药治疗成年患者的最大耐受剂量（MTD）或推荐的 Ⅱ 期剂量 （RP2D）。 Ⅰ 期，A 部分 - 确证性队列： - 确认 CB-103 单药治疗成年患者的 RP2D 的安全性。 ⅡA 期，B 部分 - 剂量扩展： - 评估 CB-103 单药在不同适应症的不同扩展组中的初步抗肿瘤活性。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 疾病：na.经组织学或细胞学证实的实体瘤，无法通过手术切除，局部晚期或转移性，经过至 少一线全身治疗后疾病仍然进展（可进行全身初治的 ACC 患者除外），且无既有 治疗替代方案。n或者 b. 复发性或难治性（r/r）T-ALL 或 T-LBL。难治性患者定义为骨髓原始细胞 ≥ 5%， 伴或不伴髓外受累的 T-ALL/T-LBL 患者，在标准诱导/巩固治疗尝试后未达到 CR。 nc.对于 A 部分（剂量递增），已知 NOTCH 通路激活频繁参与其中的实体瘤适应症 和具有先验已知 NOTCH1-4 通路激活的肿瘤也符合条件，定义如下： ？ 乳腺癌（TNBC、ER+/-、HER2+/-）、GI 癌（对奥沙利铂或伊立替康耐药 的结肠直肠癌、肝细胞癌）、成骨肉瘤、ACC 和恶性血管球肿瘤。 ？ 任何其他证实 NOTCH1-4 激活突变或基因损伤的实体瘤（包括淋巴瘤）。 nd. 对于 A 部分（MTD/RP2D 确证性队列）和 B 部分扩展队列，证实 Notch 通路激 活的实体瘤和血液学肿瘤适应症符合条件，如下所示： ？ ACC ？ 转移性乳腺癌（不考虑 ER/PR、HER2 的受体状态） ？ r/r T-ALL/T-LBL ？ 经申办方批准的任何其他证实 NOTCH 通路激活的癌症（血液学或实体瘤） ne. 根据 RECIST v1.1 指南，实体瘤患者必须具有至少一个可测量的病灶（长径至少 1.0 cm）（仅在明确证实疾病进展时测量放疗病灶）。 nf. A 部分（剂量递增）实体瘤适应症患者： ？ 足量的存档肿瘤组织样本。如果筛选时存档组织超过 6 个月，或者不可用， 则需要在给药前进行新鲜肿瘤活检。如果无法通过病灶获得新鲜肿瘤活检 样本，则经申办方确认后，可使用液体活检。 ng. A 部分 MTD/RP2D 确证性队列的实体瘤患者和 B 部分的患者： ？ 如果 Notch 状态未知，则实体瘤患者应有不超过预筛选日期前 6 个月的 充足存档活检组织（如果没有，则必须进行新鲜肿瘤活检），以便选择患 者。 所有实体瘤患者：可通过肿瘤病灶获得活检样本，患者愿意在给药前、治 疗期间和疾病进展或有临床指示时提供新鲜肿瘤活检样本。对于某些病例， 无法通过病灶获得新鲜肿瘤活检样本，则经申办方确认后，可使用液体活检。 nh. 研究者认为预期寿命至少为 3 个月。 2 人口统计学：a. 签署知情同意书之日男女受试者均应 ≥ 18 岁。b. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1 分。c. 患者有能力并愿意吞咽胶囊。 3 器官功能和实验室检查结果：患者必须具有以下实验室检查值（在入组 14 天 内获得）： a. 血清总胆红素 ≤ 1.5 倍正常值上限（ULN） b. 碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 倍 ULN；如果肝功能异常由潜在的恶性肿瘤和已知的 骨转移所致，则 ALP 必须 ≤ 5 倍 ULN c. 血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST/SGOT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT/SGPT）≤ 2.5 倍 ULN；如果肝功能异常由潜在的恶性肿瘤和已知的肝脏转移引起，则 AST 和 ALT 必须 ≤ 5 倍 ULN d. 血清肌酐 ≤ 1.5 倍 ULN；或如果血清肌酐 > 1.5 倍 ULN，则血清肌酐清除率 （CrCl）≥ 50 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 公式估算） e. 钾水平在正常范围内或可通过补充剂纠正 f. 总钙水平（基于血清白蛋白校正）在正常范围内或可通过补充剂校正 g. 镁水平在正常范围内或可通过补充剂校正 h. 磷水平在正常范围内或可通过补充剂纠正 i. 血清白蛋白浓度 ≥ 30 g/L j. 实体瘤患者必须符合以下条件： ？ 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 109 /L ？ 血红蛋白（Hgb）≥ 10 g/dL（≥ 100 g/L） ？ 血小板计数 ≥ 75 × 109 /L（7 天内无血小板输注或生长因子支持） ？ 部分凝血活酶时间（PTT）≤ 1.5 倍 ULN，国际标准化比率（INR）≤ 1.3 （除非患者正在接受治疗性抗凝剂） 4 避孕措施：a. 有生育潜能的女性（WOCBP，定义见方案第 6.2 节）必须在研究治疗开 始前 7 天内进行血清妊娠试验，并且必须获得阴性结果并记录在案，方可 开始研究治疗。 b. 有生育潜能的女性和男性必须同意使用至少两种高度有效的避孕方法（即 以下两种：口服避孕药、注射避孕法、机械性避孕，包括伴侣使用避孕套 或宫内节育器），并且必须在整个临床试验期间和治疗完成后 90 天（3 个排卵周期期间）内继续使用。避孕必须从首次服用 CB-103 之日开始。 c. 伴侣有生育潜能的男性，必须在整个临床试验期间和治疗完成后 90 天内 例行使用避孕套（精子更生期间）。伴侣还应使用可靠的避孕方式，例如 口服避孕药或宫内节育器。 d. 无精症的男性和进行过绝育（例如输卵管结扎）的女性可以免除避孕的要 求。 e. 有生育潜能，但持续没有异性性行为的女性可以免除避孕的要求。但是， 她们仍必须按照入选标准“4a”中所述进行妊娠试验。 5 知情同意：a. 能够理解患者信息和知情同意书（ICF）并遵守与方案相关的程序。 b. 在进行任何与研究相关的程序之前，应获得签署并注明日期的书面知情同 意书，包括预筛选（A 部分 - MTD/RP2D 确证性队列和 B 部分）和筛选。
排除标准	1 病史：na.有症状的 CNS 转移瘤患者，神经功能不稳定或需要增加类固醇剂量以控制 CNS 疾病。 注：CNS 转移瘤控制良好的患者可以参加这项研究。患者完成 CNS 转移瘤放疗 或手术超过 2 周后，才可进入研究。患者必须神经功能稳定，临床检查无新的神 经系统缺陷，并且在最近的 CNS 成像中也没有新的发现。如果患者需要类固醇管 理 CNS 转移瘤，则必须在进入研究前服用 2 周稳定剂量的类固醇。 nb. 对 CB-103 成药的任何赋形剂有超敏反应。nc. 伴有 CTCAE > 1 级的恶心、呕吐或腹泻且未缓解的患者 nd. 胃肠道功能受损或存在可能会严重影响 CB-103 吸收的胃肠道疾病（例如溃疡性疾 病、控制不良的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）ne. 第二种癌症或其他原发癌病史，但以下情况除外 ？ 治愈的非黑色素瘤皮肤癌 ？ 治愈的原位宫颈癌或乳腺癌 ？ 以治愈为目的接受治疗的其他原发性实体瘤，无已知的活动性疾病，在过 去 2 年内未接受治疗 2 排除的并发疾病：na. 心脏功能受损或临床显著性心脏疾病，包括以下任何一种： 1. 临床显著的心脏病，包括充血性心力衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）III 或 IV 级），需要药物治疗的心律不齐或传导异常或心肌病 2. 临床未受控制的高血压（收缩压 ≥ 160 mmHg 或舒张压 ≥ 100 mmHg） 3. 完全性左束支传导阻滞 4. 右束支传导阻滞 + 左前半支阻滞 5. 强制性使用心脏起搏器 6. 先天性长 QT 综合征 7. 存在持续性或症状性心律失常或有病史 8. 存在心房颤动 9. 临床显著的静息性心动过缓（ 450 ms，女性 > 470 ms 11. QRS ≥ 110 ms 12. 有症状的充血性心力衰竭病史 13. 左心室射血分数（LVEF） 2 级的活动性感染 5. 非恶性间质性肺疾病或非感染性肺炎 6. 任何原因引起的需要补充氧气治疗的的呼吸困难，由晚期恶性肿瘤并发症以及 合并症引起的静息性呼吸困难 7. 在计划给药首日前 14 天内遭受严重创伤性损伤或接受大型外科手术（大型外 科手术是指打开体腔，如开胸术、剖腹术、腹腔镜器官切除术，以及大型骨科 手术，如关节置换术、切开复位和内固定术）。 8. 可能会导致无法接受的安全风险或影响方案依从性的其他并发重度和/或控制 不良的医学疾病（例如控制不良的糖尿病、活动性或控制不良的感染）。 3 既往治疗：na.在实体瘤患者中，在第 1 天 CB-103 计划首次给药前 3 周内接受过细胞毒性化疗 （亚硝基脲和丝裂霉素 C 为 6 周）nb. 在 T-ALL/T-LBL 患者中，开始治疗前 2 周内或 5 个半衰期内（以较长者为准）接 受过既往抗癌治疗，以下情况除外： 1. 允许使用 5 天糖皮质激素（10 mg/m2 地塞米松或等效药物/天）联合最多 3 剂 环磷酰胺（200 mg/m2 /天）给药，作为研究治疗开始前 1 天之前的标准细胞 减积期治疗 2. 在 CB-103 首次给药前 5 天内可进行巯嘌呤给药 3. 在 CB-103 首次给药前 5 天内可进行长春花生物碱给药 4. 在 CB-103 首次给药前 3 天内可进行 IT 化疗。 nc. 既往累积的多柔比星暴露量 ≥ 500 mg/m2 nd. 既往累积的表柔比星暴露量 ≥ 900 mg/m2 ne. 在 CB-103 计划给药第 1 天前 4 周内进行过任何研究性治疗（包括 NOTCH 信号 抑制剂和既往 CB-103 治疗）。 nf. 同时入组另一项治疗性临床试验，涉及正在接受任何试验药物、已上市产品或安慰 剂治疗。 ng. 在 CB-103 计划给药第 1 天前 2 周内接受过放射疗法，除非放射野只包括非内脏 结构的有限区域（例如肢体骨转移）。 nh. 在 CB-103 计划给药第 1 天前 3 周内接受过免疫疗法（包括干扰素、白介素、免 疫偶联物、免疫检查点抑制剂）、生物疗法（包括单克隆抗体、抗体药物偶联物或 其他工程蛋白）、靶向小分子（包括但不限于激酶抑制剂）、激素疗法。 ni. 既往抗癌治疗或放射疗法引起的 CTCAE > 1 级毒性未消退（不包括神经毒性、脱 发、耳毒性、淋巴细胞减少症或其他与白血病相关的不良事件），或既往手术未完 全恢复，除非经申办方和主要研究者同意并记录在案。 4 合并用药：na. 延长 QT 间期、具有已知或有条件/可能诱发尖端扭转性室性心动过速风险的药 物（药物清单见方案附录 4）。但是，如果发生危及生命的感染，为了患者的 最大利益，可以继续进行研究药物和相关抗感染药物（可能包含在附录 4 的列 表中）的合并治疗，但需要密切监测。 nb. 在开始 CB-103 治疗前至少 1 周和研究期间不能停用华法林和苯妥英治疗的患 者。 nc. 抗凝剂：开始治疗前至少 1 周以及研究期间不能停用香豆素类抗凝剂的患者。 允许使用低分子量肝素和直接口服抗凝剂。 5 人口统计学：a. 妊娠期或哺乳期患者。 6 其他：a. 无法或不愿遵守临床访视、检查、检测和程序相关的所有研究要求的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:CB103 英文通用名:CB103 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:50mg 用法用量:每日一次起始剂量：400mg 用药时程:直至出现PD 2 中文通用名:CB103 英文通用名:CB103 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100mg 用法用量:每日一次起始剂量：400mg 用药时程:直至出现PD
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I， A部分：DLT的患者人数 首个 28 天周期内 安全性指标 2 I， B部分：根据CTCAE 4.03 版、实验室安全性检查、生命体征、ECG 和 ECHO/MUGA 评估，确定不良药物反应和严重药物反应的发生率、严重程度以及与 CB-103 的关系 整个试验周期，最多12个月 安全性指标 3 IIa,B 部分的主要终点：每个扩展组的肿瘤缓解率 整个试验周期，最多12个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AE 整个试验周期，最多12个月 安全性指标 2 PK 参数：Cmax C1，C2(每个cycle28天） 有效性指标+安全性指标 3 PK 参数：tmax C1，C2(每个cycle28天） 有效性指标+安全性指标 4 PK 参数：AUC C1，C2(每个cycle28天） 有效性指标+安全性指标 5 PK 参数：t1/2 C1，C2(每个cycle28天） 有效性指标+安全性指标 6 总体缓解率 最多6个月 有效性指标

1	姓名	王建祥/齐军元	学位	医学博士	职称	教授
	电话	022-23909278	Email	wangjx@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院	王建祥/齐军元	中国	天津市	天津市
2	首都医科大学附属北京同仁医院	陈晓红/赵秀丽	中国	北京市	北京市
3	天津市肿瘤医院	史业辉	中国	天津市	天津市
4	蚌埠医学院第一附属医院	周焕/李慧	中国	安徽省	蚌埠市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-12-03
2	蚌埠医学院第一附属医院临床医学研究伦理委员会	同意	2021-02-04
3	天津市肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-02-25
4	首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会	修改后同意	2021-06-02

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 12 ； 国际: 240 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 54 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2017-12-05；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2017-12-20；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；