北京AK119注射液II期临床试验-AK119联合AK112治疗晚期实体瘤的Ib/II期研究

登记号	CTR20230347	试验状态	进行中
申请人联系人	刘婷	首次公示信息日期	2023-02-08
申请人名称	中山康方生物医药有限公司

登记号	CTR20230347
相关登记号	CTR20222886
药物名称	AK119注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体瘤
试验专业题目	评价AK119联合AK112治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、 药代动力学和抗肿瘤活性的开放性、多中心、Ib/II期临床研究
试验通俗题目	AK119联合AK112治疗晚期实体瘤的Ib/II期研究
试验方案编号	AK119-105	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2022-11-04	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	刘婷	联系人座机	0760-89873998	联系人手机号
联系人Email	ting01.liu@akesobio.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区百环大厦18层康方药业	联系人邮编	100022

主要目的：评估 AK119 联合 AK112 治疗晚期实体瘤的安全性和有效性;确定AK119联合AK112治疗的推荐II期剂量（RP2D）。 次要目的：评估AK119联合AK112的药代动力学（PK） 特征、免疫原性。 探索性目的：探索AK119联合AK112治疗后的药效动力学（PD）特征，探索与 AK119 联合 AK112 治疗的疗效相关联的潜在生物标志物。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够理解并自愿签署书面知情同意书，必须愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。 2 签署知情同意书当日年龄≥18 周岁且≤75 周岁，男女均可。 3 有经组织学或细胞学证实的不可切除的晚期实体瘤，且在晚期阶段经标准治疗后疾病进展或不耐受标准治疗或无标准治疗。 4 根据 RECIST v1.1至少有一个可测量病灶，位于既往放疗照射野内或局部治疗后的可测量病灶如果影像证明疾病进展，则可选作靶病灶。 5 需提供处于局部晚期或转移性肿瘤阶段的肿瘤组织样本。 6 ECOG 体能状况评分为0或1。 7 预期生存期≥3 个月。 8 具有足够的器官功能。 9 育龄妇女在首次用药前7天内进行的血清妊娠试验结果必须为阴性，且为非哺乳期。育龄妇女受试者和伴侣为育龄妇女的男性受试者必须同意在研究期间和末次研究药物治疗后120天内使用有效的避孕方法。
排除标准	1 首次给药前3年内患有其他活动性恶性肿瘤。不排除患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。 2 正在参加另一项临床研究， 除非其为一项观察性、 非干预性的临床研究或干预性研究的随访期。 3 首次给药前 4 周内接受过最后一次全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、放疗、免疫治疗、生物制剂等；首次给药前2周内接受过激素抗肿瘤治疗、小分子靶向治疗；首次给药前2周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗；首次给药前2周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。 4 既往接受过除抗PD-(L)1单抗的其他免疫治疗，包括其他免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗的受试者。 5 既往接受PD-(L)1抑制剂治疗时出现过以下任一情况要排除：na)受试者出现过导致先前免疫治疗永久停止治疗的免疫相关不良反应（irAE）nb)受试者在前期免疫治疗时的所有不良事件尚未完全缓解或缓解至 1 级。 对于内分泌不良事件≥2 级的受试者，如果在适当的替代治疗中病情稳定， 且无症状，则允许入选nc)受试者出现过任何级别的心脏、神经或眼部irAEn受试者需要使用糖皮质激素（＞10mg/天泼尼松或等效剂量药物） 或除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂治疗不良事件， 或者在前期免疫治疗期间或结束后出现复发的或新发的 irAE 且需要再次使用糖皮质激素 6 既往接受过任何以CD73或CD39或腺苷信号通路为靶点的全身系统性治疗。 7 首次给药前7天内或正在持续接受非甾体类抗炎药、抗血小板药物或抗凝药物治疗；允许使用阿司匹林，最大剂量为阿司匹林325mg/天。允许预防性接受低剂量抗凝治疗的受试者参加研究， 但前提条件是达到入选标准中规定的标准。 8 在首次给药前 14 天内需要使用糖皮质激素（＞10mg/天泼尼松或等效剂量药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 9 已知存在脊髓压迫或活动性脑转移。但允许存在中枢神经系统之外的可测量病灶且符合以下要求的受试者入组：1）既往未经治疗，目前无症状；2）经过治疗后无症状，在研究治疗开始前影像学稳定至少4周，且已经停止全身性糖皮质激素和抗惊厥药物治疗至少2周。 10 伴有不可控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。 11 首次给药前3个月内发生需要输血，需要有创干预或需要住院治疗的出血性事件，或目前存在出血症状且需要干预治疗，或经判断具有出血风险的高危因素。 12 首次给药前6个月内发生有临床意义的胃肠道梗阻、胃肠道穿孔、腹腔内脓肿、瘘管形成、腔内脓肿等。 13 患有在过去 2 年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病或研究者判断存在可能复发或计划治疗的自身免疫性疾病。 14 存在以下心脑血管疾病或风险： na)首次给药前 6 个月内存在需住院治疗的心肌梗塞、 不稳定型心绞痛、 脑血管意外、一过性脑缺血发作、 急性或持续性心肌缺血、 症状性心力衰竭、 症状性或控制不佳的心律失常或任何动脉血栓栓塞事件。nb) 首次用药前6个月内任何动脉血栓栓塞事件，CTCAE 5.0版3级及以上的静脉血栓栓塞事件，有深静脉血栓、肺栓塞或其它严重的血栓栓塞的病史。nc)存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤、颈内动脉狭窄等可能危及生命或6个月内需要手术的重大血管疾病。nd)首次给药前3个月内即使给予规范治疗仍未得到控制的高血压（收缩压＞150mmHg 和/或舒张压＞100mmHg）。 ne)既往有高血压危象或高血压脑病史。nf)既往有心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。ng)左室射血分数（LVEF）＜50%。nh)QT 间期延长（男性QTc＞450 ms或女性QTc＞470 ms）、完全性左束支传导阻滞，III度房室传导阻滞。 15 已知存在间质性肺病或非感染性肺炎， 该疾病目前有症状或既往需要系统性糖皮质激素治疗，研究者判断可能影响与研究治疗相关的毒性评估或管理。 16 当前存在未得到控制的合并疾病， 包括失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎、食管静脉曲张等严重出血倾向或凝血功能障碍，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。 17 活动性或既往有明确的炎症性肠病病史。 18 在首次给药前 14 天内接受过系统性抗感染治疗。 19 在首次给药前28天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的30天内有重大外科手术计划者；在首次给药前7天内进行粗针穿刺活检或其他微创手术。 20 存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。 21 已知存在活动性肺结核、已知的活动性梅毒感染。 22 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 23 动性乙型肝炎受试者，如首次给药前HBV-DNA＜1000 拷贝/mL（200 IU/mL）可入组，受试者应在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限）。 24 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为 CTCAE 5.0 版 0 级或 1 级或入选/排除标准中规定的水平。 25 首次给药前30天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。 26 已知对任何研究药物的任何成分过敏； 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 27 已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。 28 妊娠期或哺乳期女性。 29 既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果， 影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。 30 不受控制的代谢紊乱；或非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性， 如肿瘤类白血病反应（白细胞计数> 20×109 / L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%）等。 31 针对肝细胞癌：1) 既往经组织学或细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌、 肉瘤样肝细胞癌、 胆管癌等成分。2) 肿瘤体积＞50%肝脏体积。3) 肝性脑病病史。4) 首次用药前 6 个月内发生的食管胃底静脉曲张破裂出血，及中重度食管胃底静脉曲张伴有出血风险。5) 同时感染 HBV 和 HCV。6) 首次用药前28天内接受针对肝脏的局部治疗。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:AK119注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:320mg/8ml/瓶 用法用量:安全导入阶段受试者分为两组，一组给以AK119（20mg/kg），Q3W或Q3W，静脉滴注；另一组给以AK119（40mg/kg），Q3W或Q3W，静脉滴注。在扩展入组阶段受试者AK119将按照安全导入阶段确定RP2D给药 用药时程:直至完成24个月的治疗、出现疾病进展、毒性不可耐受、死亡、失访、受试者撤回知情同意。 2 中文通用名:AK112 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:100mg/10ml/瓶 用法用量:安全导入阶段受试者均给以AK112(20mg/kg），Q3W或Q3W，静脉滴注；在扩展入组阶段受试者AK112以20mg/kg，Q3W或按照安全导入阶段确定的其他剂量给药 用药时程:直至完成24个月的治疗、出现疾病进展、毒性不可耐受、死亡、失访、受试者撤回知情同意。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性：剂量限制性毒性（DLT）事件、不良事件（AE）的发生率和严重程度，有临床意义的异常实验室检查、生命体征和心电图（ECG） 结果。 DLT评价：安全导入阶段n其他：入组结束数据分析后 安全性指标 2 有效性：研究者基于RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。 入组结束数据分析后 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 有效性：由研究者基于RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、至肿瘤进展时间（TTP）、总生存期（OS）。 入组结束数据分析后 有效性指标 2 PK特征：AK119、AK112给药后，个体受试者在不同时间点的AK119和AK112的血清药物浓度；药代动力学参数，包括血药浓度-时间曲线下面积、达峰浓度、达峰时间、末端消除半衰期、表观分布容积等。 入组结束数据分析后 安全性指标 3 免疫原性：出现可检测抗AK119抗体、抗AK112抗体及中和抗体（NAb）的受试者数量和百分比。 入组结束数据分析后 安全性指标 4 探索性终点：探索 AK119 联合 AK112 治疗后的 PD 特征：包括但不限于外周血B细胞表面的CD73RO和B细胞活性。 入组结束数据分析后 有效性指标 5 探索性终点：评估肿瘤组织中潜在生物标志物与肿瘤应答的关系，包括：CD73表达水平、PD-L1表达水平和基因表达谱（GEP）。 入组结束数据分析后 有效性指标

1	姓名	吴文铭	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13811138595	Email	doctorwuu@126.com	邮政地址	北京市-北京市-东城区帅府园1号
	邮编	100005	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	吴文铭	中国	北京市	北京市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	山西省肿瘤医院	邢念增	中国	山西省	太原市
4	河北医科大学第四医院	殷飞	中国	河北省	石家庄市
5	湖南省肿瘤医院	刘振洋	中国	湖南省	长沙市
6	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院临床试验伦理委员会	同意	2023-01-03

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 87 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；