上海HLX208片II期临床试验-一项评价HLX208片（BRAF V600E抑制剂）联合斯鲁利单抗注射液（HLX10，抗PD-1抗体）治疗BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的Ib/Ⅱ期临床试验（1b期）

登记号	CTR20222996	试验状态	进行中
申请人联系人	刘伟贞	首次公示信息日期	2022-11-17
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司

登记号	CTR20222996
相关登记号	暂无
药物名称	HLX208片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌
试验专业题目	一项评价HLX208片（BRAF V600E抑制剂）联合斯鲁利单抗注射液（HLX10，抗PD-1抗体）治疗BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的Ib/Ⅱ期临床试验
试验通俗题目	一项评价HLX208片（BRAF V600E抑制剂）联合斯鲁利单抗注射液（HLX10，抗PD-1抗体）治疗BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的Ib/Ⅱ期临床试验（1b期）
试验方案编号	HLX208-NSCLC203	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2022-07-04	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	刘伟贞	联系人座机	021-33395800	联系人手机号
联系人Email	Weizhen_Liu@Henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-徐汇区虹梅路1801号凯科国际大厦A座9楼	联系人邮编	200233

主要目的： Ib期 ：评价HLX208片联合斯鲁利单抗治疗BRAF V600E突变的晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性，并探索最大耐受剂量（MTD），确定Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）。 Ⅱ期：BRAF V600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中初步评价HLX208片联合斯鲁利单抗的抗肿瘤疗效。 次要目的： Ib期： 评价HLX208片联合斯鲁利单抗的药代动力学（PK）特征。 初步评价HLX208片联合斯鲁利单抗的抗肿瘤疗效。 Ⅱ期： 评价HLX208片联合斯鲁利单抗的安全性和耐受性。 评价HLX208片联合斯鲁利单抗的PK特征。 探索性目的： II期评估潜在的预测生物标志物

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18周岁，且要求Ib期不超过75周岁，II期不超过80周岁，性别不限； 2 受试者须在验前对本研究知情同意， 自愿入组并签署书面的受试者须在验前对本研究知情同意， 自愿入组并签署书面的愿意遵守方案规定的所有研究程序和则 ； 3 Ib期经组织学或细胞确诊的不可切除转移性恶实体肿瘤受试者； II期经组织学或细胞确诊的转移性非小肺癌受试者； 4 研究中心或实验室检测明确存在 BRAF V600E突变 ；（1、受试者在研究中心[包括研究者认可的第三方检测实验室 ]使用 PCR或 NGS方法检测为相应突变的受试者可入组； 2、II期所有入组受试者所有入组受试者必须进行中心实验室检测或者复测； ） 5 研究中心或实验室检测PD-L1阳性 （TPS或者 TC≥1%）；（1、受试者在研究中心[包括研究者认可的第三方检测实验室包括研究者认可的第三方检测实验室]为TPS或者TC≥ 1%受试者可入组； 2、II期所有入组受试者必须进行中心实验室检测或者复测；） 6 Ib期：既往经标准治疗失败（若为NSCLC受试者定义为标准治疗含铂化疗双药和免疫检查点抑制剂[ICI]失败）、或不耐受标准治疗或尚无标准治疗方案、或现阶段不适合标准治疗；Ⅱ期：既往至少经一线标准治疗失败、或不耐受一线标准治疗； 7 既往系统性抗肿瘤治疗（如化疗、放疗、靶向药物或有抗肿瘤适应症的中药等）结束距本研究首次用药须≥2周，免疫治疗须≥4周，姑息放疗在首剂研究药物之前须≥1周，且治疗引起的AE恢复至CTCAE v5.0 ≤1级（除外脱发）； 8 ECOG体力评分0-1分； 9 预计生存时间3个月以上； 10 受试者同意提供足够的既往储存的肿瘤组织标本或同意进行活检采集肿瘤组织和血样以进行BRAF V600E突变（必须有）、PD-L1表达（必须有）、CRAF、PTEN、RAS、MEK、NF1、PIK3CA、MSI、TMB、BRAF V600E突变丰度（尽可能提供）检测；n注：建议提供首次研究用药前2年内，采集于非放疗部位，经福尔马林固定的肿瘤组织样本。石蜡包埋的肿瘤标本（首选），或福尔马林固定石蜡包埋（formalin fixed paraffn embed-ded, FFPE）肿瘤标本或未染色新切的连续组织切片（载玻片）。还必须提供上述标本的相关病理报告。新鲜采集标本、切除术、空心针芯活检、切除、切开、冲压或钳夹活检均在可接受范围内（首选新获得的组织）。不接受针吸样本（即缺乏完整的组织结构仅提供细胞悬液和/或细胞涂片的样本）、刷涂样本、来自胸腔或腹腔积液的细胞沉淀样本。组织样本和血液样本要求详见实验室操作手册。 11 对于实体瘤，根据RECIST 1.1，经研究中心评估至少有一个可测量的肿瘤病灶（脑转移病灶不作为唯一可测量病灶）；n注：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病变是唯一一个可选靶病灶，研究者需提供显示该病灶明显进展的前后影像学数据。 12 研究用药首次用药前7天内实验室检查证实有充分的器官功能（在首次用药前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子）：n血液系统：n嗜中性粒细胞（ANC）1.5×109/L~9.5×109/L；血小板（PLT)≥80×109/L;血红蛋白（Hb)≥90g/Ln肝功能：n总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，肝转移受试者≤5×ULN；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN，肝转移受试者≤5×ULNn肾功能：n肌酐（Cr）≤1.5×ULN，如>1.5×ULN，肌酐清除率需≥50ml/分钟（根据Cockcroft-Gault公式计算）n凝血功能：n活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN 13 能够吞服并保留口服药物且不得存在任何可改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常； 14 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和至HLX208片末次给药至少90天内，斯鲁利单抗末次给药后至少6个月内（以晚发生者为准）使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性受试者在入选前7天内的妊娠试验必须为阴性。
排除标准	1 II期：既往接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗； 2 II期：既往接受过任何T细胞共刺激或免疫检查点治疗，如： CTLA-4、PD-1、PD-L1/2或其他靶向T细胞的药物； 3 已知存在EGFR 突变或ALK 重排 (EGFR突变受试者既往接受过EGFR抑制剂治疗后疾病进展的除外)； 4 研究药物首次用药前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术； 5 首次使用研究药物前1周接受过CYP3A强抑制剂或强诱导剂治疗； 6 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水； 7 有症状的脑转移（除非受试者接受治疗> 3个月，首次用药前4周内影像结果无进展证据，无需类固醇激素治疗，且肿瘤相关的临床症状是稳定的）或脑膜转移； 8 患有活动性肺结核病。既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者； 9 研究药物首次用药前14天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的严重感染； 10 首次用药前两年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌除外； 11 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）（+）或乙肝核心抗体（HBcAb）（+），同时乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）≥2500拷贝/mL或500 IU/mL，允许除干扰素以外的预防性抗病毒治疗； 12 HCV-RNA阳性（HCV抗体阳性者，需检测HCV-RNA，若HCV-RNA也阳性不可入组）；存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBsAg或HBcAb检查呈阳性，且HCV抗体检查呈阳性）； 13 HIV抗体检测阳性； 14 有严重的心脑血管疾病史：n1)研究药物首次用药前6个月内发生过脑血管意外（除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作等）、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥ 450 ms、女性≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）；n2)美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级>II级或左室射血分数（LVEF）＜50％；n3)未控制的高血压（积极治疗后，收缩压>150mmHg和或舒张压>100mmHg） 15 研究药物首次用药前14天内或研究期间，需要使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇，或剂量≤ 10 mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代； 16 存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的受试者参与研究；允许接受胰岛素治疗的经控制的1型糖尿病受试者参与研究； 17 已知有酒精或药物依赖；精神障碍者或依从性差者； 18 妊娠期或哺乳期女性； 19 首次给药前28天内使用过活疫苗； 20 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究；

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HLX208片 英文通用名:HLX208tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:150mg 用法用量:Ib期两个剂量:600mg/次或900mg/次，口服，每日两次；Ⅱ期的剂量由Ib期研究结果确定。 用药时程:每个治疗周期为3周，可持续给药直至出现不耐受的毒性、失去临床获益、撤回知情同意访死亡或研究终止（以先发生者为准）。 2 中文通用名:斯鲁利单抗注射液 英文通用名:SerplulimabInjection 商品名称:汉斯状 剂型:注射剂 规格:100mg(10ml）/瓶 用法用量:固定剂量300mg，静脉输注，每周期第1天用药，每3周用药1次 用药时程:接受斯鲁利单抗治疗的受试者，治疗直到受试者失去临床获益、发生不可耐受的毒性、开始其他新的抗肿瘤治疗、死亡、撤销知情同意或方案规定的其他原因，最长治疗时间为2年（以先发生者为准）。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 1b期:HLX208片联合斯鲁利单抗的MTD和RP2D； 首次给药至1b期DLT观察期结束 安全性指标 2 1b期：在DLT评估期内，各剂量组发生DLT的人数及百分比。 首次给药至给药后3周 安全性指标 3 II期：客观缓解率（ORR）（由研究者根据RECIST v1.1标准评估）。 首次给药至试验结束 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib期：HLX208的PK参数 首次给药至研究治疗终止 有效性指标+安全性指标 2 1b期：n客观缓解率（ORR）；无进展生存期（PFS）；疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DOR）（均由研究者根据RECIST v1.1标准评估）；至应答时间（TTR）；总生存期（OS） 首次给药至试验结束 有效性指标 3 1b期：12个月生存率；6个月生存率；12个月无进展生存率；6个月无进展生存率 首次给药至给药后6个月和12个月 有效性指标 4 II期：客观缓解率（ORR）（由IRRC根据RECIST v1.1标准评估） 首次给药至试验结束 有效性指标 5 II期：无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR)、至应答时间（TTR）（均由研究者、IRRC根据RECIST v1.1标准评估） 首次给药至试验结束 有效性指标 6 II期：12个月生存率、6个月生存率、12个月无进展生存率、6个月无进展生存率 首次给药至给药后6个月和12个月 有效性指标 7 II期：总生存期（OS） 首次给药至试验结束 有效性指标 8 II期：研究期间评估的HLX208片的安全性和耐受性 首次给药至试验结束 安全性指标 9 II期：严重不良事件（SAE）的发生率 签署知情同意书至试验结束 安全性指标 10 II期：HLX208的PK参数 首次给药至研究治疗终止 安全性指标

1	姓名	陆舜	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13601813062	Email	Shun_lu@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区淮海路241号
	邮编	200030	单位名称	上海市胸科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海市	上海市
2	华中科技大学同济医学院附属协和医院	董晓荣	中国	湖北省	武汉市
3	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	保定市
4	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
5	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东省	临沂市
6	安徽省胸科医院	闵旭红	中国	安徽省	合肥市
7	沧州市人民医院	石金升	中国	河北省	沧州市
8	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
9	安徽医科大学第一附属医院	杜瀛瀛	中国	安徽省	合肥市
10	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	于雁	中国	黑龙江省	哈尔滨市
11	湖北省肿瘤医院	胡艳萍	中国	湖北省	武汉市
12	湖南省肿瘤医院	陈建华	中国	湖南省	长沙市
13	浙江省台州医院	吕冬青	中国	浙江省	台州市
14	徐州医科大学附属医院	陈碧	中国	江苏省	徐州市
15	华中科技大学同济医学院附属同济医院	褚倩	中国	湖北省	武汉市
16	温州医科大学附属第一医院	李文峰	中国	浙江省	温州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2022-09-07

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 55 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；