北京Belzutifan片II期临床试验-评价Belzutifan用于治疗PPGL、或pNET、或VHL病相关肿瘤的安全性和有效性研究

登记号	CTR20222468	试验状态	进行中
申请人联系人	杨双	首次公示信息日期	2022-09-26
申请人名称	Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc./ 默沙东研发（中国）有限公司/ MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Ballydine)/ Merck Sharp & Dohme Corp.

登记号	CTR20222468
相关登记号	暂无
药物名称	Belzutifan片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	实体瘤
试验专业题目	一项评价Belzutifan（MK-6482，曾用名PT2977）单药治疗晚期嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）或von Hippel-Lindau（VHL）病相关肿瘤受试者的有效性和安全性的II期研究
试验通俗题目	评价Belzutifan用于治疗PPGL、或pNET、或VHL病相关肿瘤的安全性和有效性研究
试验方案编号	MK-6482-015	方案最新版本号	01
版本日期:	2022-05-17	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	杨双	联系人座机	020-38163955	联系人手机号
联系人Email	shuang.yang3@merck.com	联系人邮政地址	广东省-广州市-珠江新城华夏路10号富力中心16楼，1601	联系人邮编	510623

研究belzutifan单药治疗晚期PPGL，或pNET，或VHL病相关肿瘤患者的疗效和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	12岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 男性或女性，在签署知情同意书时年龄为12岁（含）（青少年[12-17岁]体重≥40kg）。只有成年受试者（≥18岁）才有资格参加B1队列(VHL病相关肿瘤）。 2 男性受试者如果同意在治疗期间及研究治疗末次给药后至少7天内遵循方案5.1.8中描述的避孕措施且符合当地法规对于临床研究受试者的避孕方法要求，则可参加本研究。 3 女性受试者如果为未怀孕或未哺乳女性，并且遵循方案5.1.8中描述的避孕措施且符合当地法规对于临床研究受试者的避孕方法要求，则可参加本研究。 4 提交一份肿瘤病灶（既往未接受过放疗）的留存肿瘤组织样本或新鲜获得的粗针穿刺或切除活检样本。 5 治疗开始前7天内评估的ECOG体能状态为0或1。 6 根据方案5.1.12中表1定义，证明具有充分的器官功能。 7 队列A2: 胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）na)t已有分化良好、低或中级别（按2017年WHO分类和分级，G1或G2 pNET）pNET的组织病理学或细胞病理学诊断记录（当地报告）。nb)t有局部晚期疾病或转移性疾病，即不适用于手术、放疗、局部疗法，或这些疗法与根治性疗法的联合治疗; 接受至少一种既往全身治疗时或之后出现疾病进展。 8 队列A2na)t在筛选的过去12个月内疾病进展。nb)t通过CT或MRI由当地研究中心研究者/影像学根据RECIST v1.1评估为具有可测量病灶，并经BICR验证。 9 队列B1：通过当地基因检测确诊为VHL病（明确为胚系VHL基因改变），和/或在以下情况下作出的临床诊断：na)t有VHL病家族史和至少一种VHL病相关肿瘤特征的患者。nb)t存在两个或两个以上的视网膜或CNS HBs。nc)t存在一个视网膜或CNS HB，加上至少一个VHL特征性相关内脏肿瘤。 10 队列B1：必须由当地研究中心研究者/影像学根据RECIST 1.1评估为至少具有1个RCC、或PPGL、或pNET可测量病灶，并经BICR验证。BICR必须根据RECIST 1.1确认中国受试者影像学存在RCC、或PPGL、或pNET的可测量病灶，从而确定其符合资格。 11 对于队列B1中的PPGL受试者：na)t没有需要立即手术的＞5 cm的嗜铬细胞瘤或＞4 cm的副神经节瘤。nb)t受试者应充分控制血压，血压充分控制的定义为血压≤150/90 mmHg，且在开始研究治疗前至少2周内降压药物使用没有变化。nc)t转移性或局部晚期、不可手术切除的PPGL将被排除。nd)t根据具体情况，允许存在并发VHL病相关肿瘤，只要不需要立即手术或干预。 12 对于队列B1中的pNET受试者：na)t无位于胰腺头部＞2 cm的需要立即手术的病灶。nb)t无位于胰体或胰腺尾部＞3 cm的需要立即手术的病灶。nc)t局部晚期、不可切除或转移性pNET将被排除。nd)t根据具体情况，允许存在并发的VHL病相关肿瘤，只要不需要立即手术或干预。 13 对于队列B1中的RCC受试者：na)t无任何＞3 cm的需要立即手术的病灶。nb)t转移性RCC将被排除在外。nc)t根据具体情况，允许存在并发的VHL病相关肿瘤，只要不需要立即手术或干预。
排除标准	1 无法吞咽口服药物或患有影响belzutifan吸收的疾病。 2 有第二种恶性肿瘤病史，除非已完成可能的根治性治疗且2年内无恶性肿瘤的证据。 3 已知有CNS转移和/或癌性脑膜炎。 4 存在以下任何情况：静息时脉搏血氧计读数 5 患有有临床意义的心脏病，包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、或在研究药物给药第1天前≤6个月进行过动脉旁路术（CABG）或PTCA、或纽约心脏病协会III级或IV级充血性心力衰竭。 6 有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史。 7 研究干预首次给药前≤4周进行过重大手术。 8 研究开始前4周内接受过化疗、靶向治疗或其他研究性治疗的既往治疗（生长抑素类似物除外），或在第一剂研究干预前6周内接受过生物制剂或免疫治疗。 9 在第一剂研究干预前4周内曾接受过局部治疗或放疗。 10 pNET受试者自筛选期前12周内接受过PRRT/放射性核素治疗（如177Lu-Dotatate）或其他放射性药物治疗。 11 曾接受过任何HIF-2α抑制剂（包括belzutifan）的治疗。 12 已知对研究治疗和/或其任何辅料有超敏反应。 13 接受既往局部或全身或任何其他治疗后出现毒性且未恢复到CTCAE≤1级（脱发除外）。 14 在研究干预首次给药前≤28天接受过集落刺激因子（如，G-CSF、GM-CSF或重组EPO）。 15 当前正在使用CYP3A4的强效抑制剂且研究期间不能停药。 16 当前正在使用CYP3A4的强效和中效诱导剂且研究期间不能停药。 17 当前已入组其它研究，或在本研究治疗开始前4周（28天）内已经参加过试验用药物的研究或试验用器械。 18 有需要系统性治疗的活动性感染。 19 已知HIV感染史。 20 已知乙型肝炎病史或已知活动性丙型肝炎病毒感染的病史。 21 由研究者判断，受试者的静息心电图显示未受控制的心脏疾病，或受试者患有先天性长QT综合征。 22 研究者判定不太可能遵守研究程序、限制和要求的受试者。 23 由治疗研究者判定，存在可能会影响研究结果、妨碍受试者全程参与研究或不符合受试者的最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的既往或当前证据。 24 接受过异体组织/实体器官移植。 25 队列A2：na) 肿瘤组织学符合低分化pNET、神经内分泌癌、或非胰腺来源的NET。nb) 队列A2中在研究开始时功能性pNET症状无法控制的受试者。 26 队列B1：对于队列B1的受试者，具有任何VHL病相关肿瘤的任何抗肿瘤全身治疗史（包括研究药物），或任何VHL病相关肿瘤的转移史或其他非VHL病相关肿瘤的转移史者将被排除。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Belzutifan片 英文通用名:BelzutifanTablets 商品名称:Welireg 剂型:片剂 规格:40mg 用法用量:口服，120mg,每日一次 用药时程:持续用药至治疗终止事件
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由盲态独立中心审查（BICR）根据RECIST 1.1评价的客观缓解率（ORR） 试验期间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由BICR根据RECIST 1.1评估belzutifan在确认为CR或PR的受试者中的缓解持续时间（DOR） 试验期间 有效性指标 2 由BICR根据RECIST 1.1评估belzutifan在确认为CR或PR的受试者中的至缓解时间（TTR） 试验期间 有效性指标 3 由BICR根据RECIST 1.1评估的疾病控制率（DCR） 试验期间 有效性指标 4 由BICR根据RECIST 1.1评估接受belzutifan的受试者中的无进展生存期（PFS） 试验期间 有效性指标 5 评估接受belzutifan治疗的受试者的总生存期（OS） 试验期间 有效性指标 6 Belzutifan的安全性评估 试验期间 安全性指标 7 队列B1：belzutifan在VHL病相关肿瘤中的肿瘤特异性DOR、TTR、DCR和PFS（由BICR根据RECIST 1.1评估），以及至手术时间（TTS） 试验期间 有效性指标

1	姓名	龚侃	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-83575825	Email	gongkan_pku@126.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区西什库大街7号北京大学第一医院第二住院部四层泌尿外科药物临床试验办公室
	邮编	100032	单位名称	北京大学第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学第一医院	龚侃	中国	北京市	北京市
2	中山大学肿瘤防治中心	董培	中国	广东省	广州市
3	湖南省肿瘤医院	叶明佶	中国	湖南省	长沙市
4	四川大学华西医院	刘振华	中国	四川省	成都市
5	上海交通大学医学院附属仁济医院	薛蔚	中国	上海市	上海市
6	Tom Baker Cancer Center	Ruether, Joseph	加拿大	AB	Calgary
7	Odense Universitetshospital	Krogh, Merete	丹麦	Syddanmark	Odense
8	Rigshospitalet-Department of Endocrinology	Andreassen, Mikkel	丹麦	Hovedstaden	Copenhagen
9	CHU Strasbourg-Hautepierre-Medecine Interne, Endocrinologie et Nutrition	GOICHOT, Bernard	法国	Bas-Rhin	strasbourg
10	Gustave Roussy	Hadoux, Julien	法国	Val-de-Marne	Villejuif
11	Hopitaux Universitaires Paris Centre-Hopital Cochin	Huillard, Olivier	法国	Paris	Paris
12	Hopital Edouard Herriot-oncologie	Walter, Thomas	法国	Rhone	lyon
13	Institut Paoli-Calmettes-Oncology	Niccoli, Patricia	法国	Bouches-du-Rhone	Marseille
14	Comprehensive Cancer Center Mainfranken-Div. of Endocrinology and Diabetes	Fassnacht, Martin	德国	Bayern	Wurzburg
15	Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen-Department of Internal Medicine IV, Division	Kroiss, Matthias	德国	Bayern	Munchen
16	Charite Universitaetsmedizin Berlin - Campus Mitte-Department of Endocrinology and Metabolism	Mai, Knut	德国	Berlin	Berlin
17	Universitaetsklinikum Freiburg	Heeg, Steffen	德国	Baden-Wurttemberg	Freiburg im Breisgau
18	Semmelweis University-Belgyogyaszati es Onkologiai Klinika Hematologia Osztaly	Toth, Miklos	匈牙利	Budapest	Budapest
19	Semmelweis University-II.sz. Gyermekgyogyaszati Klinika	Garami, Miklos	匈牙利	Budapest	Budapest
20	Sheba Medical Center-Institute of Endocrinology, Diabetes and Metabolism	Tirosh, Amit	以色列	Ramat-Gan	Ramat-Gan
21	Istituto Europeo di Oncologia IRCCS-Divisione di Oncologia Medica Gastrointestinale e Tumori Neuroe	Spada, Francesca	意大利	Lombardia	Milan
22	Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia-Oncology	Berruti, Alfredo	意大利	Brescia	Brescia
23	Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona - Ospedale Borgo Roma	Cingarlini, Sara	意大利	Veneto	Verona
24	University of Naples Federico II-Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia	Colao, Annamaria	意大利	Campania	Naples
25	Ospedale San Raffaele-Oncologia Medica	Necchi, Andrea	意大利	Lombardia	Milano
26	Hokkaido University Hospital	Shinohara, Nobuo	日本	Hokkaido	Sapporo
27	Tokyo Women's Medical University Adachi Medical Center	Hasumi, Hisashi	日本	Kanagawa	Yokohama-shi
28	Yokohama City University Hospital-Department of Urology	Artamonova, Elena	俄罗斯	Moskva	Moscow
29	Fed State Budgetary Inst N.N. Blokhin Med Center of Oncology MHRF	Orlova, Rashida	俄罗斯	Leningradskaya oblast	Saint Petersburg
30	Saint-Petersburg City Clinical Oncology Dispensary-Department of chemotherapy	Sultanbaev, Alexander	俄罗斯	Baskortostan, Respublika	Ufa
31	GBUZ Republican Clinical Oncological Dispensary	Karnaukhov, Ivan	俄罗斯	Leningradskaya oblast	Saint Petersburg
32	Saint Petersburg State University-Clinic of advanced medical technologies n. a. Nicolay I. Pirogov	Beltsevich, Dmitry	俄罗斯	Moskva	Moscow
33	Endocrinology Research Center of Rosmedtechnologies-Surgery	Ngeow, Joanne Yuen Yie	新加坡	Central Singapore	Singapore
34	Hospital Universitari Vall d'Hebron	Capdevila Castillon, Jaume	西班牙	Barcelona	Barcelona
35	Hospital Universitario Central de Asturias-Medical Oncology	Jimenez Fonseca, Paula	西班牙	Asturias	OVIEDO
36	MD Anderson Cancer Center-Oncology	Grande Pulido, Enrique	西班牙	Madrid, Comunidad de	Madrid
37	Hospital Universitario 12 de Octubre-Medical Oncology	Garcia Carbonero, Rocio	西班牙	Madrid, Comunidad de	Madrid
38	Skanes University Hospital Lund	Asp, Pernilla	瑞典	Uppsala lan	Uppsala
39	Akademiska sjukhuset-Blod- och tumorsjukdomar	Welin, Staffan	瑞典	Uppsala lan	Uppsala
40	Karolinska Universitetssjukhuset Solna	Altena, Renske	瑞典	Uppsala lan	Uppsala
41	Sahlgrenska Universitetssjukhuset-Department of Oncology CTU Clinical Trial Unit	Hallqvist, Andreas	瑞典	Uppsala lan	Uppsala
42	Ege University Medicine of Faculty	Goker, Erdem	土耳其	Izmir	Izmir
43	Hacettepe Universitesi-oncology hospital	Yalcin, Suayib	土耳其	Ankara	Ankara
44	Istanbul Universitesi Cerrahpasa-Medical Oncology	Ozguroglu, Mustafa	土耳其	Istanbul	Istanbul
45	Ankara City Hospital	Sener Dede, Didem	土耳其	Ankara	Ankara
46	Royal Free Hospital	Krell, Daniel	英国	England	London, City of
47	Hammersmith Hospital-Medical Oncology	Sharma, Rohini	英国	Hammersmith and Fulham	London
48	The Beatson West of Scotland Cancer Centre	Reed, Nicholas	英国	Glasgow City	Glasgow
49	Addenbrooke's Hospital	Ang, Joo Ern	英国	Cambridgeshire	Cambridge
50	The Christie-Medical Oncology	McNamara, Mairead	英国	Manchester	Manchester
51	University of Iowa	Chandrasekharan, Chandrikha	美国	IA	Iowa City
52	Vanderbilt University Medical Center	Das, Satya	美国	TN	Nashville
53	Johns Hopkins Hospital-Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center - Developmental Therapeutics	De Jesus Acosta, Ana	美国	MD	Baltimore
54	Cedars-Sinai Medical Center	Hendifar, Andrew	美国	CA	Los Angeles
55	University of Texas MD Anderson Cancer Center	Jimenez, Camilo	美国	TX	Houston
56	Icahn School of Medicine at Mount Sinai	Wolin, Edward	美国	NY	NY
57	Washington University-Internal Medicine/Oncology	Trikalinos, Nikolaos	美国	MO	St. Louis
58	National Institute of Health	Del Rivero, Jaydira	美国	MD	Bethesda
59	University of Michigan	Else, Tobias	美国	MI	MI

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学第一医院	同意	2022-08-11

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 30 ； 国际: 232 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 113 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2021-08-12；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2021-08-27；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；