上海特瑞普利单抗注射液III期临床试验-特瑞普利单抗注射液胆管癌一线治疗Ⅲ期临床研究

登记号	CTR20222366	试验状态	进行中
申请人联系人	严家正	首次公示信息日期	2022-09-20
申请人名称	上海君实生物医药科技股份有限公司/ 苏州众合生物医药科技有限公司

登记号	CTR20222366
相关登记号	暂无
药物名称	特瑞普利单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌
试验专业题目	一项评估特瑞普利单抗注射液联合甲磺酸仑伐替尼和GEMOX方案对比安慰剂联合GEMOX方案一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌（ICC）的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究
试验通俗题目	特瑞普利单抗注射液胆管癌一线治疗Ⅲ期临床研究
试验方案编号	JS001-039-III-ICC	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2022-05-30	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	严家正	联系人座机	021-61058800	联系人手机号	15822596147
联系人Email	jiazheng_yan@junshipharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区平家桥路100弄6号晶耀前滩7幢15层	联系人邮编	200126

主要目的： 评价特瑞普利单抗注射液联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗不可切除的局部晚期或转移性ICC患者的有效性。 次要目的： 评价特瑞普利单抗注射液联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗不可切除的局部晚期或转移性ICC患者的安全性和耐受性； 探索性目的： 评价特瑞普利单抗注射液在ICC患者中的药代动力学（PK）特征； 评价特瑞普利单抗注射液在ICC患者中的免疫原性及其对药代动力学，疗效和安全性的影响； 检测免疫相关生物标志物，包括PD-L1、TMB的表达，探索免疫相关的生物标志物与联合治疗疗效之间的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18岁-75周岁（含），男、女不限 2 患者自愿参加试验，充分知情同意，签署书面知情同意书，且依从性好； 3 经病理组织学或细胞学检查确诊的肝内胆管癌； 4 按照美国癌症联合会（AJCC）发布的ICC分期（V8，2017），确诊为II、III期或 IV 期不可切除的 ICC 患者。如果是II或III期，患者必须为研究者判断不可切除者； 5 既往未接受过任何针对ICC的系统性化疗、免疫治疗、靶向治疗或局部治疗（包括但不限于经动脉内化疗栓塞、动脉内栓塞、动脉内化疗灌注和放射性粒子栓塞）；根治性切除术后接受辅助化疗且辅助化疗结束后超过6个月复发者除外； 6 根据RECIST v1.1标准，具有≥ 1个可测量的病灶； 7 Child-Pugh肝功能分级为A级，且无肝性脑病史； 8 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为 0-1分； 9 预期生存期≥12周； 10 主要器官功能符合下列要求（要求随机前14天内未曾输血或血制品、未使用造血刺激因子或其他药物纠正血细胞数）：n细胞计数≥2.0×109/L；n中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；n血小板计数≥ 100×109/L；n血红蛋白≥ 90g/L；n血清白蛋白≥ 30g/L；n血清总胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN），任何胆道梗阻应在随机分组前解决；n丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5×ULN； nCr清除率≥50mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；n国际标准化比值（INR）≤2且凝血酶原时间（PT）超过正常范围上限≤3秒。 11 对于活动性乙型肝炎，要求接受有效的抗病毒治疗后（按当地标准治疗，例如恩替卡韦或替诺福韦），HBV DNA 12 随机前7天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及末次给药后6个月采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，2）自然停经未持续连续的24个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的24 个月内的任何时间出现过月经）。对于性伴侣为育龄期女性的男性患者，必须同意在研究药物使用期间以及末次给药后6个月采用有效避孕措施；
排除标准	1 经组织病理学或细胞学确诊的肝细胞癌、混合型肝癌、肉瘤样肝癌、肝纤维板层癌； 2 5年内曾罹患除ICC之外的恶性肿瘤，但是已经治愈的局限性肿瘤除外，包括非黑色素瘤的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌和甲状腺乳头状癌等； 3 在随机前4周内，接受过针对ICC的放疗；在随机前4周内接受过中大型手术治疗，但是不包括诊断性活检； 4 既往治疗引起的毒性反应（脱发、色素沉着除外）未恢复至≤1级（NCI-CTCAE v 5.0）或入选/排除标准中规定的水平； 5 筛选时存在未控制的心包积液、胸腔积液或临床上明显的中度及以上腹腔积液，定义为达到以下标准：具有临床症状且体格检查可检测到胸、腹腔积液；或在筛选过程中，胸、腹腔积液需要进行穿刺抽液和/或腔内给药治疗； 6 在随机前6个月内有消化道出血病史和/或未经临床评估及治疗的消化道静脉曲张；所有存在胃底食管静脉曲张的患者应考虑上消化道内镜检查，并对所有曲张静脉进行临床评估和治疗（按照当地标准治疗）；有门静脉高压的患者，且研究者认为出血风险高的患者（包括有出血风险的中重度食管胃底静脉曲张、局部活动性消化道溃疡以及持续大便隐血阳性）需进行胃镜检查，排除有“红色征”的患者。如果胃镜检查历史有“红色征”，则不能入组； 7 随机前6个月内出现过胃肠道或非胃肠道瘘、胃肠道穿孔或者腹腔脓肿； 8 随机前6个月内曾出现肠梗阻和/或消化道梗阻相关的临床症状和体征，包括基础疾病导致的不完全梗阻以及需要管饲营养或肠外营养的情况。经治疗后梗阻症状和体征消退者除外； 9 有严重的心、脑血管疾病史：n随机前12个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、控制不良的心律失常或脑血管意外； n心脏彩超检查左室射血分数（LVEF）480ms（使用Fridericia方法计算，若 QTc异常，可间隔 2 分钟连续检测3次，取其平均值）；n药物控制不佳的高血压（收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100mmHg，基于≥2次测量获得的平均值）； n既往曾经发生高血压危象或高血压脑病。 10 具有重大出凝血障碍或其他明显的出血倾向证据：n在随机前4周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血；n既往出现肿瘤破裂（经过手术治疗者除外）；n在随机前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件；n在随机前2周内使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素治疗除外）；n需要接受抗血小板治疗；n随机前10天内使用过阿司匹林（>325mg/d）、氯吡格雷（>75mg/d）或使用双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑进行治疗；n转移病灶侵犯主要的呼吸道、血管或中纵隔（病灶边缘距离隆突小于3厘米），且有明显出血风险的患者；伴有门静脉或肝静脉侵犯的患者经研究者评估后可以入组。 11 已有中枢神经系统转移和/或脑膜转移（包括硬脑膜转移和软脑膜转移）； 12 患有严重的未愈合伤口、活动期溃疡或者未经治疗的骨折； 13 在签署知情同意前存在控制不佳的癌性疼痛，以下情况除外：伴有癌性疼痛的患者需接受固定的镇痛治疗方案且癌性疼痛得到稳定控制；伴有症状的病灶（如骨转移灶）接受姑息性放疗后放射反应已经恢复至≤1级（NCI-CTCAE v 5.0）或入选/排除标准中规定的水平；对于进一步生长可能会导致患者出现功能障碍和/或难治性疼痛的病灶（如尚未压迫脊髓的硬膜外转移灶），在签署知情同意前以接受合适的局部治疗； 14 在随机前 30 天内接种过活疫苗； 15 在过去2年内，患有需要全身性治疗（即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）的活动性自身免疫疾病，以下情况除外：n已接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退的患者；n采用稳定剂量的胰岛素治疗后病情稳定的I型糖尿病患者；n仅伴有皮损且无需系统治疗的皮肤疾病（如湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风），并需要同时满足以下条件：n皮损面积小于体表面积的10%；n筛选期病情稳定，仅需要局部使用糖皮质激素治疗；n在随机前的12个月内未出现过急性发作或原有病情加重。 16 既往使用过作用于T细胞共调节蛋白（免疫检查点）的任何抗体/药物，包括但不限于抗PD-1、抗PD-L1或抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体，包括这些药物的局部用药； 17 曾患有明确的间质性肺病或非感染性肺炎的病史（包括特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物引起的肺炎以及特发性肺炎）或筛选期影像学检查提示活动性肺炎。既往明确由局部放疗引起的肺炎除外； 18 在随机前1年内有活动性肺结核感染的患者；随机前超过1年有活动性肺结核感染病史，未接受过正规的抗结核治疗或结核尚处在活动期； 19 在随机前4周内存在需要使用经口服和/或静脉给药的抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的急、慢性感染，不包括病毒性肝炎； 20 随机前4周内HCV抗体阳性且HCV-RNA>1000 拷贝数/mL的患者以及同时感染HBV和HCV的患者。既往存在HCV感染史，但HCV-RNA检测为阴性的患者可以视作未感染HCV； 21 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者； 22 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植； 23 不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况； 24 已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物或者铂类有严重过敏史； 25 重度急性或慢性医疗或精神病状况，包括最近（过去一年）或活跃的自杀意念、行为或实验室异常，可能会增加与参与研究、研究治疗或给药有关的风险，或可能干扰研究结果的解释，经研究者判断此类患者不适合进入本研究； 26 研究者认为的其它不合适入组者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:特瑞普利单抗注射液 英文通用名:ToripalimabInjection 商品名称:拓益 剂型:注射剂 规格:240mg（6ml）/瓶 用法用量:240mg，静脉输注给药，每3周给药一次。 用药时程:最多给药35个治疗周期 2 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊 英文通用名:LevnatinibMesilateCapsules 商品名称:LENVIMA乐卫玛 剂型:胶囊剂 规格:4mg 用法用量:8mg，口服（po），每天一次（QD），持续治疗； 用药时程:直至疾病进展 3 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨 英文通用名:GemcitabineHydrochlorideforInjection 商品名称:英择 剂型:粉针剂 规格:1.0g 用法用量:吉西他滨1g/m2，D1、D8 用药时程:最长不超过8个治疗周期 4 中文通用名:注射用奥沙利铂 英文通用名:OxaliplatinforInjection 商品名称:齐沙 剂型:粉针剂 规格:50mg 用法用量:奥沙利铂85mg/m2，D1 用药时程:最长不超过8个治疗周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:特瑞普利单抗注射液安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:6ml/瓶 用法用量:240mg，静脉输注给药，每3周给药一次 用药时程:最多给药35个治疗周期 2 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:4号胶囊 用法用量:2粒，口服（po），每天一次（QD），持续治疗 用药时程:直至疾病进展 3 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨 英文通用名:GemcitabineHydrochlorideforInjection 商品名称:英择 剂型:粉针剂 规格:1.0g 用法用量:吉西他滨1g/m2，D1、D8 用药时程:最长不超过8个治疗周期 4 中文通用名:注射用奥沙利铂 英文通用名:OxaliplatinforInjection 商品名称:齐沙 剂型:粉针剂 规格:50mg 用法用量:奥沙利铂85mg/m2，D1 用药时程:最长不超过8个治疗周期

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期 治疗结束访视后，受试者应每个月进行一次生存随访（可采用电话随访），直至受试者死亡、失访或撤回知情同意。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 有效性指标 2 疾病控制率（DCR） 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 有效性指标 3 至疾病进展时间（TTP） 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 有效性指标 4 缓解持续时间（DOR） 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 有效性指标 5 无进展生存期（PFS） 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 有效性指标 6 6个月和1年的PFS率 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 有效性指标 7 1年和2年的OS率 治疗结束访视后，受试者应每个月进行一次生存随访（可采用电话随访），直至受试者死亡、失访或撤回知情同意。 有效性指标 8 不良事件（AE）发生率 自研究药物开始给药后，报告所有不良事件（不论与研究药物的关系如何），直至末次给药后90天或受试者开始新的抗肿瘤治疗（以先发生者为准）。 安全性指标 9 严重不良事件（SAE）发生率 ICF签署后至首次给药前，仅报告方案要求的干预措施导致的。研究药物给药后至末次给药后90天或开始新的抗肿瘤治疗，报告所有的。之后，报告认为与既往研究治疗有关的 安全性指标 10 生命体征、体格检查相较于基线的变化 每次访视时 安全性指标 11 心电图和实验室检查等相较于基线的变化 每次访视时 安全性指标

1	姓名	周俭	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13801914007	Email	zhou.jian@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	周俭	中国	上海市	上海市
2	海军军医大学第三附属医院	王葵	中国	上海市	上海市
3	上海交通大学医学院附属仁济医院	刘颖斌	中国	上海市	上海市
4	复旦大学附属肿瘤医院	王鲁	中国	上海市	上海市
5	上海交通大学医学院附属瑞金医院	谢青	中国	上海市	上海市
6	中国医学科学院肿瘤医院	蔡建强	中国	北京市	北京市
7	北京大学肿瘤医院	邢宝才	中国	北京市	北京市
8	中国人民解放军总医院第一医学中心	卢实春	中国	北京市	北京市
9	北京大学人民医院	高杰	中国	北京市	北京市
10	中国医学科学院北京协和医院	赵海涛	中国	北京市	北京市
11	四川大学华西医院	吴泓	中国	四川省	成都市
12	四川省肿瘤医院	冯燮林	中国	四川省	成都市
13	大连医科大学附属第一医院	刘基巍	中国	辽宁省	大连市
14	福建省肿瘤医院	刘景丰	中国	福建省	福州市
15	福建医科大学孟超肝胆医院	林科灿	中国	福建省	福州市
16	中山大学附属肿瘤医院	赵明	中国	广东省	广州市
17	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东省	广州市
18	贵州医科大学附属肿瘤医院	潘耀振	中国	贵州省	贵阳市
19	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
20	安徽医科大学第一附属医院	彭万仁	中国	安徽省	蚌埠市
21	中国科学技术大学附属第一医院	刘连新	中国	安徽省	合肥市
22	山东省肿瘤医院	赵磊	中国	山东省	济南市
23	江西省肿瘤医院	魏小勇	中国	江西省	南昌市
24	南昌大学第一附属医院	项晓军	中国	江西省	南昌市
25	江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院	李相成	中国	江苏省	南京市
26	南京大学医学院附属鼓楼医院	刘宝瑞	中国	江苏省	南京市
27	中国人民解放军东部战区总医院	刘秀峰	中国	江苏省	南京市
28	广西医科大学附属肿瘤医院	向邦德	中国	广西壮族自治区	南宁市
29	广西医科大学第一附属医院	彭涛	中国	广西壮族自治区	南宁市
30	中国医科大学附属第一医院	张佳林	中国	辽宁省	沈阳市
31	中国医科大学附属盛京医院	戴朝六	中国	辽宁省	沈阳市
32	河北医科大学第四医院	彭利	中国	河北省	石家庄市
33	河北省人民医院	张万星	中国	河北省	石家庄市
34	天津市肿瘤医院	宋天强	中国	天津市	天津市
35	天津医科大学总医院	章志翔	中国	天津市	天津市
36	华中科技大学同济医学院附属同济医院	黄志勇	中国	湖北省	武汉市
37	湖北省肿瘤医院	张峰	中国	湖北省	武汉市
38	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
39	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
40	中南大学湘雅医院	周乐杜	中国	湖南省	长沙市
41	湖南省人民医院	彭创	中国	湖南省	长沙市
42	郑州大学第一附属医院	张水军	中国	河南省	郑州市
43	河南省肿瘤医院	周进学	中国	河南省	郑州市
44	河南省人民医院	李德宇	中国	河南省	郑州市
45	中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院	陈志宇	中国	重庆市	重庆市
46	重庆医科大学附属第一医院	杜成友	中国	重庆市	重庆市
47	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
48	辽宁省肿瘤医院	华向东	中国	辽宁省	沈阳市
49	南昌大学第二附属医院	吴建兵	中国	江西省	南昌市
50	中国人民解放军陆军特色医学中心	刘宏鸣	中国	重庆市	重庆市
51	云南省肿瘤医院	黄明	中国	云南省	昆明市
52	武汉大学中南医院	周福祥	中国	湖北省	武汉市
53	海南省人民医院	郑进方	中国	海南省	海口市
54	安徽省肿瘤医院	何义富	中国	安徽省	合肥市
55	浙江省人民医院	张成武	中国	浙江省	杭州市
56	中山大学孙逸仙纪念医院	刘超	中国	广东省	广州市
57	中国医学科学院肿瘤医院深圳医院	车旭	中国	广东省	深圳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院医学伦理委员会	同意	2022-08-16

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 360 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；