杭州MAX-40279-01胶囊II期临床试验-一项评估MAX-40279（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合KN046（抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的I/II期临床研究

登记号	CTR20220826	试验状态	进行中
申请人联系人	夏多瑞	首次公示信息日期	2022-04-11
申请人名称	广州再极医药科技有限公司

登记号	CTR20220826
相关登记号	暂无
药物名称	MAX-40279-01胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CXHL2101775/CXHL2101774
适应症	MAX-40279-01联合KN046（抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）治疗晚期/转移性实体瘤
试验专业题目	一项评估MAX-40279（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合KN046（抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的I/II期临床研究
试验通俗题目	一项评估MAX-40279（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合KN046（抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的I/II期临床研究
试验方案编号	MAX-40279-007	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2022-01-06	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	夏多瑞	联系人座机	021-61009825	联系人手机号	13816643252
联系人Email	drxia@maxinovel.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区民生路1188号佳兆业金融中心7层	联系人邮编	200000

主要目的：在晚期或转移性实体瘤患者中评估MAX-40279与KN046联合用药的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 试验前对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，自愿参加该试验并签署知情同意书。 2 签署ICF时年龄≥ 18周岁，≤75周岁。 3 组织学或细胞学确认的，剂量爬坡阶段为经标准治疗失败或无法获得标准治疗的晚期恶性实体肿瘤患者；n剂量扩展阶段A组：复发难治的晚期胃癌；n剂量扩展阶段B组：复发难治的广泛期小细胞肺癌；n剂量扩展阶段C组：除A组和B组外的其它复发难治的实体瘤。 4 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），至少具有一个可测量病灶。 5 进入试验时，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤ 1分。 6 预期生存期超过3 个月 7 具有适当的血液学和器官功能：（首次给药前14天内不允许接受输血或生长因子支持治疗）n血液系统n嗜中性粒细胞（ANC）t≥1.5×109/Ln血小板（PLT）t≥100×109/Ln血红蛋白（Hb）t≥90g/Ln肝功能n总胆红素（TB）t≤1.5×正常范围上限（ULN）；nGilbert综合征患者≤3×ULN；n丙氨酸氨基转移酶（ALT）t≤2.5×ULN；n对于肝转移或肝癌患者≤5×ULN；n天冬氨酸氨基转移酶（AST）t≤2.5×ULN；n对于肝转移或肝癌患者≤5×ULN；n肾功能n肌酐（Cr）≤1.5×ULN；n如果>1.5×ULN，肌酐清除率需≥60 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算得出）n尿蛋白 8 首次研究药物给药前须与既往重大外科手术、医疗器械治疗或局部放疗法间隔至少28天（姑息性放疗除外）；与既往细胞毒性化疗、免疫治疗、生物制剂治疗间隔至少21天；与既往激素治疗和小手术间隔至少14天；小分子靶向药物间隔至少14天或5个半衰期，以时间长者为准。 9 育龄期女性受试者必须在开始研究用药前3天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后24周内采用一种经医学认可的高效避孕措施（如：宫内节育器、避孕药或避孕套）；对于伴侣为育龄期女性的男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究期间和末次研究给药后24周内采用有效的方法避孕。
排除标准	1 实验室检查器官功能水平符合下列要求：n既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE 5.0等级评价≤1级（脱发及研究者判断没有安全性风险的其它不良反应除外）。 2 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，或已知对任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者。 3 首次用药前2 周内需要静脉注射抗生素治疗的活动性全身感染性疾病。 4 受试者具有未能良好控制的心、脑血管临床症状或疾病，包括但不限于：如：（1）NYHA II级以上心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%；（2）不稳定型心绞痛；（3）6个月内发生过心肌梗死和脑梗死；（4）有临床意义的室上性或室性心律失常未经临床干预或临床干预后仍控制不佳。 5 具有临床症状的脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎，或有其他证据表明患者脑、脊髓转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组。 6 既往曾在免疫治疗中出现≥3级的免疫相关不良事件（药物可控制的3级甲状腺功能减退症除外）。 7 入组前5年内罹患其它恶性肿瘤，除外：a.已根治的宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌； b. 已根治且五年内无复发的第二原发癌； c.研究者认为该双原发癌均能从本研究中获益；d.研究者已经明确排除转移灶是属于哪种原发肿瘤来源者。 8 已知有活动性的自身免疫性疾病（包括但不限于以下疾病或综合症，如间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症等）；以下情况可除外：白癜风或已痊愈的童年时代哮喘/过敏，成人后无需任何干预的患者、使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导的甲状腺功能减退症、使用稳定剂量的胰岛素的I型糖尿病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗（包括皮质类固醇激素）的受试者。 9 首次给药前14天内接受过全身使用的皮质类固醇（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的患者；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型皮质类固醇治疗；短期使用皮质类固醇进行预防治疗，如使用造影剂。 10 怀孕[经血清人绒毛膜促性腺激素（？-HCG）检验确定]或哺乳期的患者。 11 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史或骨髓移植史。 12 活动性乙型肝炎（HbsAg阳性或HbcAb阳性，且HBV DNA ≥ 500 IU/ml），丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且HCV-RNA高于分析方法的检测下限）或合并乙肝和丙肝共同感染；或已知活动性肺结核。 13 首次给药前 30 天内接种过活疫苗。 14 高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压>140 mmHg或者舒张压>90 mmHg）。 15 已知存在遗传性或获得性出血及血栓倾向，如：血友病、凝血技能障碍、血小板减少、脾功能亢进等。 16 首次给药前2个月内存在明显的咳鲜血、或日咯血量达半茶勺（2.5 ml）或以上者。 17 首次给药前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血或患有脉管炎等。 18 首次给药前6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。 19 研究期间需要使用华法林或肝素长期抗凝治疗，或需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥300 mg/天或氯吡格雷≥75 mg/天） 20 疾病史或其他任何证据提示参加试验可能会混淆试验结果，或者研究者认为参加试验不符合患者的最佳利益。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:MAX-40279-01胶囊 英文通用名:MAX-40279-01capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:25mg 用法用量:第一阶段：35mg、50mg、70mg，餐后30min内服药（建议早餐和晚餐后服药），BID，21天为一个周期，连续给药。第二阶段:RP2D剂量(具体由第一阶段研究定)，餐后30min内服药（建议早餐和晚餐后服药），BID，21天为一个周期，连续给药。 用药时程:第一阶段：35mg、50mg、70mg，餐后30min内服药（建议早餐和晚餐后服药），BID，21天为一个周期，连续给药。第二阶段:RP2D剂量(具体由第一阶段研究定)，餐后30min内服药（建议早餐和晚餐后服药），BID，21天为一个周期，连续给药。直至终止研究治疗 2 中文通用名:MAX-40279-01胶囊 英文通用名:MAX-40279-01capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:5mg 用法用量:第一阶段：35mg、50mg、70mg，餐后30min内服药（建议早餐和晚餐后服药），BID，21天为一个周期，连续给药。第二阶段:RP2D剂量(具体由第一阶段研究定)，餐后30min内服药（建议早餐和晚餐后服药），BID，21天为一个周期，连续给药。 用药时程:第一阶段：35mg、50mg、70mg，餐后30min内服药（建议早餐和晚餐后服药），BID，21天为一个周期，连续给药。第二阶段:RP2D剂量(具体由第一阶段研究定)，餐后30min内服药（建议早餐和晚餐后服药），BID，21天为一个周期，连续给药。直至终止研究治疗。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液（KN046） 英文通用名:RecombinanthumanizedPDL1/CTLA-4bisspecificmonodomainantibodyFcfusionproteininjection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:40mg/1.6mL/瓶 用法用量:5mg/kg每3周1次静脉输注，输注时间至少150分钟（150-180分钟）。 用药时程:5mg/kg每3周1次静脉输注，输注时间至少150分钟（150-180分钟）。直到终止研究治疗。 2 中文通用名:重组人源化PDL1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液（KN046） 英文通用名:RecombinanthumanizedPDL1/CTLA-4bisspecificmonodomainantibodyFcfusionproteininjection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:300mg/12mL/瓶 用法用量:5mg/kg每3周1次静脉输注，输注时间至少150分钟（150-180分钟）。 用药时程:5mg/kg每3周1次静脉输注，输注时间至少150分钟（150-180分钟）。直到终止研究治疗。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT） 剂量探索阶段 安全性指标 2 最大耐受剂量（MTD）或二期推荐剂量（RP2D） 剂量探索阶段 安全性指标 3 总缓解率（ORR） 剂量扩展阶段 有效性指标 4 无进展生存期（PFS） 剂量扩展阶段 有效性指标 5 不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、实验室检查、生命体征、12导联心电图、体格检查异常等 剂量扩展阶段 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、实验室检查、生命体征、12导联心电图、体格检查异常等 剂量探索阶段 有效性指标+安全性指标 2 MAX-40279药代参数、峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、给药间隔期内的药时曲线下面积（AUC0-t和AUC0-t，ss）和Rac（AUC0-t，ss/AUC0-t）；KN046血药浓度 剂量探索阶段 有效性指标 3 抗KN046抗体（ADA） 剂量探索阶段 有效性指标 4 总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS） 剂量探索阶段 有效性指标 5 疾病控制率（DCR） 剂量扩展阶段 有效性指标 6 缓解持续时间（DOR） 剂量扩展阶段 有效性指标 7 总生存期（OS） 剂量扩展阶段 有效性指标 8 抗KN046抗体（ADA） 剂量扩展阶段 有效性指标 9 MAX-40279和KN046血药浓度 剂量扩展阶段 有效性指标

1	姓名	程向东	学位	外科学博士	职称	主任医师
	电话	13968032995	Email	chengxd516@126.com	邮政地址	浙江省-杭州市-拱墅区半山东路1号
	邮编	310000	单位名称	浙江省肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江省肿瘤医院	程向东	中国	浙江省	杭州市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	郑桐森	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	徐州市中心医院	韩亮	中国	江苏省	徐州市
4	内江市第二人民医院	蒋鸥	中国	四川省	内江市
5	浙江省台州医院	吕冬青	中国	浙江省	台州市
6	南京鼓楼医院	苗立云	中国	江苏省	南京市
7	山东省肿瘤医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
8	四川大学华西医院	王永生	中国	四川省	成都市
9	湖南省肿瘤医院	邬麟	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江省医院医学伦理委员会	同意	2022-03-22

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 108 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；