上海重组人源抗EGFR与抗4-1BB双特异性抗体I期临床试验-一项评估HLX35（重组人源抗EGFR与抗4-1BB双特异性抗体）在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的Ⅰ期临床研究

登记号	CTR20220678	试验状态	进行中
申请人联系人	王娟	首次公示信息日期	2022-03-28
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/ 上海复宏汉霖生物制药有限公司

登记号	CTR20220678
相关登记号	暂无
药物名称	重组人源抗EGFR与抗4-1BB 双特异性抗体
药物类型	生物制品
临床申请受理号	CXSL2101389
适应症	实体瘤
试验专业题目	一项评估HLX35（重组人源抗EGFR与抗4-1BB双特异性抗体）在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的Ⅰ期临床研究
试验通俗题目	一项评估HLX35（重组人源抗EGFR与抗4-1BB双特异性抗体）在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的Ⅰ期临床研究
试验方案编号	HLX35-FIH101	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2022-01-10	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	王娟	联系人座机	021-33395800-6445	联系人手机号	13818382938
联系人Email	Joanne_wang@henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-徐汇区虹梅路1801号凯科国际大厦A座7楼	联系人邮编	200233

主要研究目的：在没有或无法接受标准治疗的晚期或转移性肿瘤患者中确定HLX35的安全性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）及推荐 2 期剂量（RP2D）；次要研究目的：研究 HLX35 的药代动力学（PK）特征、研究 HLX35 的药效学（PD）特征、研究 HLX35 的免疫原性、初步研究HLX35的抗肿瘤活性；探索性目的：探索与HLX35抗肿瘤活性相关的生物标志物、探索血清细胞因子的释放。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书； 2 年龄≥18岁 3 Ia剂量递增期：经病理组织学或细胞学确诊的、标准治疗失败或不能耐受标准治疗的、或无标准 n治疗的，且不可手术切除的晚期恶性实体瘤患者；Ib剂量扩展期：经病理组织学或细胞学确诊的、标准治疗失败或不能耐受标准治疗或无标准治疗、不可手术切除的晚期转移性鳞状非小细胞肺癌（肺鳞癌），且经中心实验室确认肿瘤组织EGFR H score ≥200的患者方可入组。患者至少存在一处可测量病灶患者（根据RECIST v1.1标准评估；注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后有影像学证据证明病灶发生明确进展）；n注意：受试者须提供采集于病灶部位，并经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本（石蜡块或未染色切片）（推荐在首次用药前1年内新采集或符合质控标准的存档肿瘤组织标本）及上述标本的相关病理报告。新鲜采集标本、切除术、空心针芯活检、切除、切开、冲压或钳夹活检均在可接受范围内。不接受针吸样本（即缺乏完整的组织结构仅提供细胞悬液和/或细胞涂片的样本）、刷涂样本、来自胸腔或腹腔积液的细胞沉淀样本。如果受试者没有存档的肿瘤组织样本，须在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活组织检查，以获得相应肿瘤样本（获取标本的数量根据活检情况决定）。组织样本要求详见实验室操作手册。 4 美国东部肿瘤协作组（Eastern Oncology Collaborative Group, ECOG）体力状况评分≤ 1分 5 经研究者判断，首次给药前患者预期寿命≥12周 6 具有足够的骨髓、肝肾器官功能（首次用药前2周内未输全血、成分输血、血制品、未使用粒细胞集n落刺激因子或其它造血刺激因子或药物纠正）：n绝对中性粒细胞计数≥1.5 × 109/L；n？tHGB≥90 g/L；nt血小板计数≥ 100×109/L；nt血清总胆红素≤ 1.5 ×正常值上限（Upper limit of normal, ULN）（Gilbert疾病患者，需丙氨酸氨基转移酶（Alanine amino transferase, ALT）及天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate amino transferase, AST）正常，血清总胆红素≤3 × ULN）；nt无肝转移者血清ALT 和/或 AST≤2.5 × ULN （有肝转移者AST和ALT均≤5 ×ULN）； nt肌酐清除率（Creatinine clearance rate, Ccr）≥ 60 mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算，见附录九）；nt国际标准化比率（International normalized ratio, INR）≤1.5，且活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time, APTT）≤ 1.5 × ULN。 7 7.t有生育能力的男性及其育龄异性伴侣必须同意从签署知情同意书至末次用药后6个月内使用有n效的避孕方法；任何有妊娠可能（包括进行过输卵管结扎）的女性在研究首次给药前7天内进行n血清妊娠试验并且结果为阴性；并且必须同意从签署知情至末次研究用药后6个月内使用有n效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、宫内节育器等。绝经后女性（在缺少其他生物或生理n原因情况下，50岁以上并且停经1年及以上）和行不可逆绝育手术（包括子宫切除术、双侧卵n巢切除、或双侧输卵管切除，但不包括输卵管结扎）等被视作无生育能力的女性不受此条件限制
排除标准	1 既往抗肿瘤治疗符合下面任一条：n距首次用药前4周内接受已获批的系统性抗肿瘤治疗，包括：化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗、激素治疗，给药后接受中药及中成药治疗（国家药品监督管理局 (National Medical Products Administration, NMPA)批准的说明书中有明确抗肿瘤适应证）等；nt在首次用药前4周内处于其它干预性临床研究（包括小分子化药和大分子抗体）的治疗期；如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究），则可入选本研究；如果已处于干预性临床试验的生存随访期，也可入组本研究；nt距首次用药前4周内接受过重大手术或根治性放疗周内接受过重大手术或根治性放疗（针对骨转移病灶进行的姑息性放疗除外）； 2 既往抗肿瘤治疗（包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等）相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 2级，除外脱发和外周神经病变； 3 中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）恶性肿瘤或者已知有CNS转移的恶性实体瘤患者；经治疗后稳定4周以上且无需使用糖皮质激素控制症状的CNS转移患者可以入组； 4 并发其他恶性肿瘤（包括淋巴瘤）或在研究筛选5年内有过其他恶性肿瘤病史的患者（不包括接受过适当治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌、非黑素瘤皮肤癌、甲状腺乳头状癌、或根治性切除的宫颈原位癌和导管原位癌）； 5 存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者参与研究；允许接受胰岛素治疗的经控制的1型糖尿病患者参与研究； 6 乙肝表面抗原HBsAg（+）和/或乙肝核心抗体（HBcAb）（+）的受试者，入组时HBV-DNA ≥500 IU/mL或2500拷贝/mL。对于高于该标准，除非首先接受抗病毒治疗，并要求在首次用药前下降至HBV-DNA＜500 IU/mL或2500拷贝/mL，且必须在研究期间全程继续接受抗病毒治疗方可入组。对于既往需要接受或筛选时正在接受抗病毒治疗的受试者，即使HBV-DNA符合入组条件，必须在研究期间全程继续接受抗病毒治疗方可纳入研究。丙型肝炎（HCV抗体检查呈阳性，且HCV-RNA阳性）；人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）感染的患者； 7 首次用药前1周内，存在需要系统性治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染； 8 正在参加其他临床研究，或首次用药前距离前一项临床研究药物治疗结束时间不足4周； 9 符合下列任一条心脏检查标准：n需临床干预的严重心律失常或传导异常、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥450 ms、女性≥470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算，附录八）；nt心脏功能受损或临床显著的心脏疾病，包括但不限于入组前6个月内的急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉搭桥手术、纽约心功能分级（New York Heart Association , NYHA， 附录六）评估III/IV级充血性心衰、左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction , LVEF） 10 妊娠或哺乳期妇女； 11 根据研究者判断不适合使用研究药物的其他患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:重组人源抗EGFR与抗4-1BB双特异性抗体 英文通用名:HLX35 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/20ml/瓶 用法用量:静脉注射，100mg/20ml/瓶 用药时程:每两周给药一次
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 接受试验药物的患者的安全性评估，包括根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 （NCI CTCAE） v5.0 分级的不良事件的发生率、性质和严重程度。 试验结束 有效性指标+安全性指标 2 在 DLT观察期内，每个剂量组中发生DLT事件的患者比例。 试验结束 有效性指标+安全性指标 3 HLX35的MTD，其定义为6 名患者中不超过 1 名患者发生DLT的最高剂量水平。 试验结束 有效性指标+安全性指标 4 从Ib期的2个剂量组中，根据安全性、PK/ PD/ ADA/NAb特征和潜在的临床疗效确定RP2D。 试验结束 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 HLX35的血药浓度和药代动力学参数，包括但不限于：峰浓度、达峰时间、浓度-时间曲线下面积、消除半衰期、清除率、分布容积、蓄积比 试验结束 有效性指标 2 药效学指标包括外周血T细胞4-1BB受体占有率、可溶性4-1BB水平等 试验结束 有效性指标 3 抗药抗体/中和抗体（ADA/NAb）的发生率 试验结束 有效性指标 4 通过ORR、DCR和DOR （由研究者根据RECIST v1.1/iRECIST标准评估）判断HLX35初步疗效 试验结束 有效性指标

1	姓名	张剑	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18017312991	Email	Syner2000@163.com	邮政地址	上海市-上海市-浦东新区康新公路4333号
	邮编	200000	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院浦东院区

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院浦东院区	张剑	中国	上海市	上海市
2	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江省	杭州市
3	徐州医科大学附属医院	陈碧	中国	江苏省	徐州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2022-01-25

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 80 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；