北京SOM230III期临床试验-SOM230 LAR对库欣氏病有效性安全性的随机双盲研究

登记号	CTR20130866	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2015-01-09
申请人名称	Novartis Pharma AG/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20130866
相关登记号	暂无
药物名称	SOM230
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	库欣氏病
试验专业题目	一项评价SOM230 LAR治疗库欣氏病患者有效性和安全性的随机、双盲、多中心、III期研究
试验通俗题目	SOM230 LAR对库欣氏病有效性安全性的随机双盲研究
试验方案编号	CSOM230G2304 版本号05	方案最新版本号	V05
版本日期:	2013-08-29	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-8180600,800-9900016	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼5层	联系人邮编	100004

评价两种SOM230 LAR给药方案（起始剂量10 mg和30 mg，随后如有需要则增加剂量，或维持同一剂量）对库欣氏病患者治疗7个月的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在任何筛选程序开始前已获得书面知情同意书。 2 已确诊患ACTH依赖性库欣氏病的成年患者：I. MRI扫描确认的垂体腺瘤病史（大于6 mm），且动态试验结果阳性（如，CRH或大剂量地塞米松抑制试验）或 II.肿瘤小于或等于6 mm的患者，既往岩下窦取血结果符合以下任一标准：基线中心与外周ACTH比值≥2，或 CRH或DDAVP（去氨加压素）刺激之后，中心与外周ACTH比值≥3 或者 III. 既往接受过垂体手术，且组织病理学确认是ACTH染色腺瘤 3 对于初发库欣氏病的患者，只有被认为不适合接受垂体手术的患者才能入选（如患者不具备手术条件、手术无法接近肿瘤、患者拒绝手术治疗） 4 确认排除了mUFC ≤ 3 x ULN中的假性库欣氏患者（当地实验室分析足够证明），3项试验中至少有2项结果异常则可确认（小剂量地塞米松抑制试验、地塞米松CRH试验、或午夜唾液或血清皮质醇检测），除非有ACTH染色垂体瘤的组织病理学证据。 5 年龄在18岁或以上的男性或女性患者 6 卡氏行为状态评分 ≥ 60（即偶尔需要帮助，但能够照顾自己的大多数个人需要） 7 正在接受医疗的库欣氏病患者在进行筛选评价前必须完成以下洗脱期a.类固醇生成抑制剂（酮康唑、美替拉酮）：1周b.直接作用于垂体的药物：多巴胺激动剂（溴隐亭、卡麦角林）和PPARγ激动剂（罗格列酮或吡格列酮）：4周c.奥曲肽LAR、兰瑞肽SR和兰瑞肽注射凝胶：14周d.奥曲肽（速释剂型）：1周e孕酮受体拮抗剂（米非司酮）：4周 8 已知有空腹血糖受损或糖尿病史的患者可以入选，但必须在研究期间对血糖和抗糖尿病治疗进行密切监测并做必要的调整。
排除标准	1 在研究开始时被认为可能进行手术治疗的患者 2 在访视1之前的10年内接受过垂体照射治疗的患者 3 以前接受过任何帕瑞肽治疗的患者 4 在访视1之前的6个月内接受过米托坦治疗的患者 5 因压迫视交叉引起任何视野缺损需要外科手术的患者 6 血糖控制不佳的糖尿病患者，可由HbA1c >8%证明 7 患者有尖端扭转型室性心动过速风险因素，即患者的基线QTcF >470 ms，低钾血症，低镁血症，未得到控制的甲状腺功能减退症，长QT综合征家族史，或已知与QT间期延长有关的伴随用药 8 HIV感染史，包括HIV检测结果阳性（Elisa和Western blot方法）。然而，如果对以往的病历进行审查，将不需要进行HIV检测。 9 异位ACTH分泌造成的库欣氏综合征患者 10 患有继发于肾上腺肿瘤或结节（原发性）双侧肾上腺增生的皮质醇增多症的患者 11 患有某种已知遗传综合征导致激素分泌过度的患者（即Carney综合征、McCune-Albright综合征、MEN-1） 12 诊断有糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA）的患者 13 患有甲状腺功能减退，在进行充分的替代疗法后仍存在甲状腺功能减退的临床症状的患者 14 在研究开始前的1个月内做过大手术的患者 15 患有有症状的胆石症的患者 16 凝血功能异常的患者（PT或PTT升高到超过正常值限30%） 17 接受抗凝剂治疗对PT或PTT造成影响的患者 18 充血性心力衰竭（NYHA III或IV级）、不稳定型心绞痛、持续性室性心动过速、有临床意义的心动过缓、高度心脏传导阻滞、在研究开始前的一年内有急性心肌梗死史、或有临床意义的心血管功能损害的患者 19 有肝脏疾病（如肝硬化、慢性活动性乙型或丙型肝炎）史的患者，或ALT或AST超过2 X ULN、基线总胆红素>1.5 X ULN的患者 20 血清肌酐>2.0 X ULN的患者 21 WBC 22 患者目前或原先的任何疾病状态可能干扰其执行本研究，或者干扰研究者或申办者的医学监查员对其结果的评价 23 妊娠或哺乳期女性患者，或有生育能力（定义为生理上有妊娠能力的所有女性）但未采取某种有效的避孕/生育控制措施的女性患者。在接受研究药物期间以及研究药物最后一次给药后的3个月内，性行为活跃的男性在性交时必须使用避孕套，并且在此期间不应孕育子女。输精管结扎的男性也必须使用避孕套，以防止通过精液输送药物。有效的避孕方法包括：1.使用口服、注射或植入激素的避孕方法，或 2.放置宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS） 3.屏障避孕方法：避孕套或闭塞帽（隔膜或宫颈/拱顶帽）与杀精泡沫/凝胶/膜/霜/阴道栓剂 4.完全禁欲，或 5.患者绝育（男性或女性） 24 在接受帕瑞肽前的12个月内有酒精或药物滥用史的患者 25 在接受帕瑞肽前的2个月内献血（400 ml或以上）的患者 26 在给药前的1个月内参加过某种试验药物的任何临床研究的患者 27 已知对生长抑素类似物或任何LAR剂型的成分过敏者 28 在过去5年内患有活动性恶性肿瘤疾病的患者（除了基底细胞癌或宫颈原位癌） 29 患有活动性或可疑的急性或慢性未受控制的感染的患者 30 具有不依从医疗方案史的患者，或被认为可能不可靠或无法完成整个研究的患者 31 存在乙型肝炎表面抗原（HbsAg） 32 存在丙型肝炎抗体（抗-HCV） 33 已知的胆囊或胆管疾病，急性或慢性胰腺炎

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:SOM230 用法用量:注射液；每瓶10mg或20mg或40mg或60mg;肌肉注射，每28天一次，起始剂量为10mg，用药时程：核心期为12个月，然后可以自愿选择参加扩展期至24个月。 2 中文通用名:SOM230 用法用量:注射液；每瓶10mg或20mg或40mg或60mg;肌肉注射，每28天一次，起始剂量为30mg，用药时程：核心期为12个月，然后可以自愿选择参加扩展期至24个月。 3 中文通用名:SOM230 用法用量:注射液；每瓶10mg或20mg或40mg或60mg;肌肉注射，每28天一次，起始剂量为30mg，用药时程：核心期为12个月，然后可以自愿选择参加扩展期至24个月。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 每个SOM230 LAR剂量组中达到mUFC ≤1.0 X ULN且不论在第4个月时是否增加剂量的患者比例 7个月 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 每个SOM230 LAR剂量组中达到mUFC ≤1.0 X ULN且在第4个月时未增加剂量的患者比例 7个月 有效性指标 2 评价两种SOM230 LAR给药方案mUFC相对于基线的绝对变化和相对变化 24个月 有效性指标 3 总结两种SOM230 LAR给药方案mUFC ≤ 1.0 X ULN的患者比例 24个月 有效性指标 4 总结达到控制的和部分得到控制的mUFC应答者总和 24个月 有效性指标 5 评价到第7个月和12个月两种SOM230 LAR给药方案中得到控制的mUFC应答率 12个月 有效性指标 6 LAR治疗后早期未得到控制的应答者在第7个月和12个月时最终成为非应答者的可预测性 12个月 有效性指标 7 评价到第一次得到控制的或部分得到控制的mUFC应答的时间 24个月 有效性指标 8 两种SOM230 LAR给药方案中得到控制的或部分得到控制的mUFC应答的持续时间 24个月 有效性指标 9 评价在核心期和扩展期两种SOM230 LAR给药方案对血浆ACTH和血清皮质醇的影响 24个月 有效性指标 10 核心期和扩展期两种SOM230 LAR给药方案对持续测量的皮质醇增多症临床体征的影响 24个月 有效性指标 11 核心期和扩展期两种SOM230 LAR给药方案对分类测量的皮质醇增多症临床体征的影响 24个月 有效性指标 12 核心期和扩展期两种SOM230 LAR给药方案对健康相关生活质量改善的影响 24个月 有效性指标 13 按基线mUFC分类评价两种SOM230 LAR给药方案的有效性 7个月 有效性指标 14 通过检测第22、106和190天的Ctrough和Cmax进行PK评价暴露量 190天 有效性指标 15 采用美国国家癌症研究所-通用毒性标准（NCI-CTC）分级量表进行毒性评价，不良事件和实验室评价包括生物化学、血液学、尿分析；特殊安全性评价包括定期监测和记录血糖、胰岛素、HbA1c、GH和IGF-1，甲状腺和肝功能检查，胆囊检查和心电图。从研究招募直到安全性随访一直进行伴随用药／重要的非药物治疗的评价。 24个月 安全性指标

1	姓名	无	学位	无	职称	无
	电话	无	Email	无	邮政地址	--无
	邮编	无	单位名称	无

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	顾锋	中国	北京	北京
2	复旦大学附属华山医院	李益明	中国	上海	上海
3	四川大学附属华西医院	余叶蓉	中国	四川	成都
4	上海瑞金医院	宁光	中国	上海	上海
5	Cedars Sinai Medical Center The Pituitary Center	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	Los Angeles
6	UCLA/ University of California Los Angeles Division of Endocrinology	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	Los Angeles
7	Stanford University Medical Center Stanford Cancer Center (3)	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	Stanford
8	University of Florida SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Florida	Gainesville
9	Johns Hopkins University School of Medicine Dept.ofJohnsHopkinsUniv.	Novartis Pharmaceuticals	美国	Maryland	Baltimore
10	University of Michigan Comprehensive Cancer Center Deptof Endocrinology&Diabetes	Novartis Pharmaceuticals	美国	Michigan	Ann Arbor
11	Columbia University Medical Center- New York Presbyterian Dept. of CU Collegeof Phys&Sur	Novartis Pharmaceuticals	美国	New York	New York
12	Northport VA Medical Center	Novartis Pharmaceuticals	美国	New York	Northport
13	Oregon Health & Sciences University DeptofOregonHealth&Sciences(3)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Oregon	Portland
14	Allegheny Endocrinology Associates	Novartis Pharmaceuticals	美国	Pennsylvania	Pittsburgh
15	University of Texas Southwestern Medical Center Danziger Research Bldg.	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Dallas
16	Baylor College of Medicine	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Houston
17	MD Anderson Cancer Center/University of Texas Endocrine Neoplasia & Hormonal	Novartis Pharmaceuticals	美国	Texas	Houston
18	Swedish Medical Center Dept.ofSeattle Neuroscience(2)	Novartis Pharmaceuticals	美国	Washington	Seattle

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验	同意	2013-01-29
2	复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2013-04-17
3	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2013-04-26
4	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2013-05-10
5	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2013-08-06
6	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验	同意	2013-08-15
7	复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2013-08-15
8	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2013-10-28
9	四川大学华西医院临床试验伦理委员会	同意	2015-01-28
10	复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2015-01-29
11	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2015-02-13

已完成

目标入组人数	国内: 28 ； 国际: 148 ；
已入组人数	国内: 36 ； 国际: 150 ；
实际入组总人数	国内: 36  ； 国际: 150 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2013-05-20；     国际：2011-11-04；
第一例受试者入组日期	国内：2013-06-19；     国际：2011-12-28；
试验完成日期	国内：2016-10-19；     国际：2016-12-21；