北京Baricitinib片剂III期临床试验-3期研究评价本品治疗中到重度RA患者疗效和安全性

登记号	CTR20130936	试验状态	已完成
申请人联系人	吴佳伊	首次公示信息日期	2014-11-27
申请人名称	Eli Lilly and Company/ Fisher Clinical Services, Inc. Lilly Technology Center/ Eli Lilly and Company/Fisher Clinical Services, Inc. Lilly Technology Center/Fisher Clinical Services, Inc./Fisher Clinical Services Bristol (formerly ACCULOGIX, LLC)/Catalent Pharma Solutions/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20130936
相关登记号	暂无
药物名称	Baricitinib片剂
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿性关节炎
试验专业题目	随机双盲安慰剂对照3期研究：评价本品治疗中到重度类风湿性关节炎（接受过MTX治疗但不佳）疗效和安全性
试验通俗题目	3期研究评价本品治疗中到重度RA患者疗效和安全性
试验方案编号	I4V-CR-JAGS	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	吴佳伊	联系人座机	021-23020844	联系人手机号	暂无
联系人Email	wu_jia_yi_joyee@lilly.com	联系人邮政地址	上海市湖滨路222号 企业天地商业中心1号楼16层	联系人邮编	200021

主要目的是为了确定本品较于安慰剂来说在治疗中度到重度活动期类风湿性关节炎（RA）患者（MTX-IR）时是否具有优效性，使用第12周时美国风湿病协会标准参数达到20%改善（ACR20）的患者比例作为指标进行评价。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 至少18周岁。 2 按美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）2010年RA分类标准的定义诊断为成人发病型RA（Aletaha等人，2010年）。 3 患有中度到重度活动期RA，定义为至少有6/68个压痛关节和至少6/66个肿胀关节。 a.如果对某个关节进行过重大手术治疗，则对于本研究的进入和入组来说进行TJC和SJC评价时不能将此关节计算在内。 4 根据最近获得的数据（如果能够获得的话），C反应蛋白（CRP）（或hsCRP）测量值大于等于6 mg/L。 5 在进入研究前至少12周定期使用MTX，所采用的MTX剂量符合当地临床实践指南，而且对于临床反应的适当评价来说是可接受的。MTX的剂量在患者进入研究前必须是至少稳定8周的未发生变动的口服剂量（7.5到25 mg/周，或等效的注射剂量）。预计此MTX剂量在研究期间将保持稳定，仅会出于安全原因而进行调整。a. 对于进入本试验时MTX剂量 6 能够阅读、理解并给出书面的知情同意。 7 随机分组时患有中度到重度活动期RA，即访视1和访视2进行评估时至少有6/68个压痛关节和至少6/66个肿胀关节。 8 根据访视1时由中央实验室测定的结果，hsCRP测量值≥6 mg/L。可在获得最初值后大约2周内再次重复一次hsCRP测定，重复测定所获得的值如果满足入选标准，则对于入组资格而言可接受此重复检测获得的值。 9 中心实验室对所获得的影像学解读表明，至少有1个手、腕或足关节有关节侵蚀，并且类风湿因子或抗环瓜氨酸肽（抗-CCP）抗体阳性；或者中心实验室对所获得的影像学解读表明，至少有3个关节手、腕或足关节侵蚀，无论抗环瓜氨酸肽（抗-CCP）抗体检测结果如何（可将进入研究前4周内获得的影像学图片提交给中心实验室来确认患者参与本研究的资格）。如果对某患者进行了再次筛查，则可以使用作为初始筛查部分获得的以及在随机分组前10周内获得的影像学图片。
排除标准	1 当前正按剂量>10 mg强的松/天（或等效剂量）接受皮质激素类药物，或者在进入研究前2周内或在进行计划的随机分组之前6周内已经按不稳定的给药方案接受治疗。 2 在进入研究前2周内或在进行计划的随机分组前6周内已经开始NSAID治疗（打算使用NSAID来治疗RA体征和症状），或者是在进入研究前2周内或在进行计划的随机分组前6周内按NSAID的不稳定剂量给药方案接受了NSAID。 3 当前正接受MTX、羟氯喹和柳氮磺吡啶的伴随治疗，或正接受任何3种cDMARD药物的联合治疗。 4 除MTX、羟氯喹（达400 mg/天）或柳氮磺吡啶（达3000 mg/天）治疗之外，当前正接受或在进入研究前8周内已经接受cDMARD（如，金盐、环孢霉素、硫唑嘌呤或其他任何免疫抑制剂）的治疗。a. 羟氯喹或柳氮磺吡啶的剂量在进入研究前应该稳定至少8周，如果最近曾经停止了其中某种治疗，则患者在进入研究前4周内不得接受过任何剂量的给药。b. 不允许进行与器官移植有关的免疫抑制治疗。 5 在进入研究前12周（如果使用消胆胺11天标准治疗来清除来氟米特，则在进入研究前4周）内已经接受过来氟米特的治疗。 6 在进入研究前2周内已经开始使用一种新的物理疗法来治疗RA。 7 已经接受过任何生物DMARD类药物的治疗（如，肿瘤坏死因子[TNF]、白介素-1、白介素-6[IL-6]、T细胞或B细胞靶向治疗）。 8 在进入研究前4周内已经接受过干扰素治疗（如罗扰素-A、内含子-A、Rebetron、Alferon-N、佩乐能、Avonex、倍泰龙、干复津、干扰素γ-1b、派罗欣），或者预计在研究期间需要接受干扰素治疗。 9 在进入研究前2周内或在进行计划的随机分组前6周内已经通过肌肉或静脉（IV）注射接受过任何肠外皮质类固醇给药，或者预计患者在研究期间需要接受皮质类固醇肠外注射治疗。 10 在进入研究前2周内或在进行计划的随机分组前6周内已经有至少3个关节注射过关节内皮质类固醇或透明质酸。a. 在进入研究前2周内或在进行计划的随机分组前6周内已经注射过关节内皮质类固醇或透明质酸的关节不能作为进入该研究或入组该研究的TJC和SJC的关节计数。 11 所患有的活动期纤维肌痛在研究者看来会给适当评价本研究的RA活动度带来困难。 12 诊断患有除RA外的任何全身性炎症性疾病，包括但不局限于幼年慢性关节炎、脊椎关节病、克隆氏症、溃疡性结肠炎、银屑病性关节炎、活动性血管炎或痛风。a. 将患有继发性干燥综合症的患者排除。 13 诊断患有费尔蒂综合症。 14 在进入研究前8周内已经接受过任何大型手术，或者在研究期间将要接受大型手术，而研究者和礼来公司或其指定人员协商后认为这会给患者带来不可接受的风险。 15 在进入研究前12周内已经经历过以下任何事件：心肌梗死、不稳定型缺血性心脏病、中风或纽约心脏协会IV级心力衰竭。 16 有心血管、呼吸系统、肝脏、胃肠道、内分泌、血液学、神经学或精神病学障碍或任何其他严重和/或非稳定型疾病或病史，而且研究者认为这些疾病或病史在服用研究药物的情况下会带来风险，或者会干扰数据的解读。 17 基本上或完全不能行动，自理能力很差或不能自理，如卧床不起或依靠轮椅生活。 18 根据最近使用肾病饮食改变（MDRD）法所获得的血清肌酐，所估算的肾小球滤过率（eGFR） 19 有慢性肝病病史，最近获得的门冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）值>1.5倍正常值上限（ULN），或者最近获得的总胆红素值＞1.5倍正常值上限（ULN）。 20 有淋巴增生性疾病病史；或有可能是淋巴增生性疾病的各种体征或症状，包括淋巴结病或脾肿大；或活动性原发或复发恶性疾病；或具有临床意义的恶性肿瘤（不到5年）已经有所缓解。a. 患有已经被切除且至少3年没有复发或病灶转移性证据的宫颈癌的患者可参加本研究。b. 患有已经完全切除且至少3年没有复发的基底细胞或鳞状上皮癌的患者可以参加此项研究。 21 在进行计划的随机访视前12周内已经暴露于某种活疫苗或者预计在研究期间需要/或接受某种活疫苗（带状疱疹疫苗接种除外）。a. 将鼓励在进入研究时还没有接受过带状疱疹疫苗接种的所有患者在进行随机分组前接受带状疱疹疫苗接种；此接种的时间必须在随机分组以及开始研究药物给药前>30天时进行。如果患者在计划的随机分组前30天内接受过带状疱疹疫苗接种，则将把此类患者排除。b. 研究者应该对其患者的接种情况进行审查，在患者进入研究之前，非活性疫苗的成年人接种应该遵循当地的相关指南，这样才能够预防传染性疾病。 22 当前或近期（进入研究前 23 在进入研究前12周内已经有症状性带状疱疹感染。 24 有传染性/复杂性带状疱疹（如多皮区累及、眼部带状疱疹、中枢神经系统[CNS]累及或带状疱疹后遗神经痛）的病史。 25 免疫功能低下，而且研究者认为参与本研究会带来不可接受的风险。 26 有活动性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的病史。 27 与患有活动性结核病（TB）的某个人有家庭内接触，而且没有接受过适当及有记录的TB预防治疗。 28 有活动性结核病（TB）的证据或以前有活动性TB的证据，而且没有接受过适当及有记录的治疗。 29 在进入研究时怀孕或正处于哺乳期。 30 育龄妇女，且不同意在整个研究期间以及最后一剂研究药物口服给药后至少28天内性交时采用2种高效节育法。 31 男性患者，且不同意在参加本研究期间以及最后一剂研究药物给药后至少28天内与育龄女性伴侣进行性交时使用2种高效节育法（参见以上所述）。 32 在进入研究前30天内已经捐献了超过500 mL的血液，或打算在研究期间献血。 33 进入研究前2年内有长期酒精滥用或静脉（IV）药物滥用或其他非法药物滥用的病史。 34 不能够或不愿意抽空参加本研究，而且/或者不愿意遵循研究的限制条件/程序。 35 已经接受过某种口服JAK抑制剂的既往治疗。 36 为直接与此项研究有关的研究中心工作人员，以及/或者此类工作人员的直系亲属。直系亲属是指配偶、父母、孩子或兄弟姐妹，无论是生物学上的还是合法收养的。 37 为礼来公司或Incyte公司的职员或其指定人员。 38 当前参加了某项有关某种研究药物或未批准的药物或器械的临床试验，或者在进入研究前30天内已经退出此类试验，或者当前入选了研究者认为从科学或医学上不能与此项研究相容的其他类型的医学研究。 39 包括促甲状腺激素（TSH）在内的实验室筛查检测值超出了该研究人群或研究中心的参考范围，研究者认为会给参与研究的患者带来不可接受的风险。 40 实验室筛查检测项有以下任何特定的异常情况：1 AST或ALT＞1.5倍ULN 2.总胆红素≥1.5倍ULN 3.血红蛋白 41 筛查时心电图（ECG）异常，且研究者或申办者认为其具有临床意义，而且会给参与研究的患者带来不可接受的风险（如，Fridericia校正QT间期>500 msec）。 42 在研究入组时患有症状性单纯疱疹。 43 根据纯蛋白衍生物（PPD）检测结果为阳性的记录（无论是否有接种史，在注射PPD后大约2-3天之内硬结≥5 mm）、病史、临床症状以及筛查时的异常X胸片，有活动性结核病（TB）征兆。 44 有潜伏性TB征兆（依据为在案性的阳性PPD检测结果、没有活动性TB临床症状而且筛查时胸部X线检查结果正常），除非患者在随机分组前完成了至少4周的适当治疗，而且同意在本临床试验期间继续完成剩下的治疗。 45 乙型肝炎病毒（HBV）检测结果为阳性，如果任何HBV检测结果不确定，则要使用另外一种方法来进行确认性检测。 46 有丙型肝炎病毒（HCV；抗丙型肝炎抗体阳性，而且确认了HCV的存在）。 47 有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和/或阳性HIV抗体的证据。 48 年龄 49 在访视2前30天内已经接受过已知具有免疫抑制或免疫调节作用的传统药物的治疗，如Pafulin（帕夫林）或Leigongteng（雷公藤）。 50 当前或近期（在筛查期间）患有从临床角度来看很严重的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Baricitinib片剂 用法用量:片剂；规格4mg，口服给药，一天一次，每次4mg，用药时程：52周 2 中文通用名:Baricitinib片剂 用法用量:片剂；规格2mg，(针对肾功能损害进行的剂量调整),口服给药，一天一次，每次2mg，用药时程：52周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂片剂片剂 用法用量:片剂；规格4mg，口服给药，一天一次，每次4mg，用药时程：52周 2 中文通用名:安慰剂片剂片剂 用法用量:片剂；规格2mg，(针对肾功能损害进行的剂量调整),口服给药，一天一次，每次2mg，用药时程：52周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要疗效指标将为第12周时达到ACR20的患者的比例。 第12周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 与安慰剂相比，第12周时健康评价调查问卷－功能障碍指数（HAQ-DI）评分相对于基线的变化值 第12周 有效性指标 2 与安慰剂相比，第12周时DAS28（包括28个关节的疾病活动度评分）-高敏C反应蛋白（hsCRP）相对于基线的变化值。 第12周 有效性指标 3 与安慰剂相比，第12周时简化的疾病活动度指标（SDAI）评分达到≤3.3的患者比例。 第12周 有效性指标 4 与安慰剂相比，第12周前7天内晨僵的平均持续时间（基于日记中收集的数据）。 第12周 有效性指标 5 与安慰剂相比，第12周前7天内晨僵的平均严重性（基于日记中收集的数据）。 第12周 有效性指标 6 与安慰剂相比，第12周前7天内“最严重疲劳数字评定量表（NRS）”的平均值（基于日记中收集的数据）。 第12周 有效性指标 7 与安慰剂相比，第12周前7天内“最严重疼痛NRS”的平均值（基于日记中收集的数据）。 第12周 有效性指标 8 第16、24和52周时结构性关节损伤相对于基线的变化值，使用调整过的Sharp总得分（mTSS; van der Heijde 2000）来进行评价。 第16、24和52周 有效性指标+安全性指标 9 第16、24和52周时mTSS相对于基线的变化值≤0的患者的比例。 第16、24和52周 有效性指标+安全性指标 10 第16、24和52周时关节间隙狭窄和骨侵蚀评分相对于基线的变化值。 第16、24和52周 有效性指标+安全性指标 11 第12、24和52周时达到DAS28-hsCRP≤3.2以及DAS28-hsCRP 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 12 第12、24和52周时达到HAQ-DI改善值≥0.22和≥0.3的患者的比例。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 13 第24周和第52周时达到ACR20（美国风湿病学会标准参数有20%改善）的患者的比例。 第24周和第52周 有效性指标+安全性指标 14 第12、24和52周时达到ACR50（美国风湿病学会标准参数有50%改善）的患者的比例。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 15 第12、24和52周时达到ACR70（美国风湿病学会标准参数有70%改善）的患者的比例。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 16 第12、24和52周时ACR核心指标各个成分相对于基线的百分变化值。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 17 DAS28-hsCRP自基线至第52周的变化值。 第52周 有效性指标+安全性指标 18 DAS28-ESR（红细胞沉降率）自基线至第52周的变化值。 第52周 有效性指标+安全性指标 19 第12、24和52周时达到DAS28-ESR？3.2和DAS28-ESR 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 20 HAQ-DI评分自 基线至第24周和第52周的变化值。 第24周和第52周 有效性指标+安全性指标 21 临床疾病活动度指标（CDAI）评分自基线至第12、24和52周的变化值。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 22 SDAI评分自基线至第12、24和52周的变化值。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 23 第12、24和52周时达到CDAI评分≤2.8的患者的比例。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 24 第24周和第52周时达到SDAI评分≤3.3的患者的比例。 第24周和第52周 有效性指标+安全性指标 25 第12、24和52周时达到ACR/EULAR缓解（使用基于Boolean的定义）的患者的比例。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 26 第12、24和52周时达到中度和优良EULAR缓解（基于DAS28）的患者的比例。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 27 第12、24和52周时并合ACR（有限）反应指标的评价。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 28 慢性病治疗疲劳功能评估（FACIT-F）量表评分自基线至第12、24和52周的变化值。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 29 EQ-5D-5L（欧洲生活质量-5维-5级量表）评分自基线至第12、24和52周的变化值。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 30 WPAI-RA（工作生产力和活动损害问卷－类风湿性关节炎）评分自基线至第12、24和52周的变化值。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 31 至第52周的医疗资源利用率评价。 第52周 有效性指标+安全性指标 32 访视时使用一个ePRO（电子版患者报告结局）板来评价的晨僵持续时间自基线至第12、24和52周的变化值。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 33 访视时使用一个ePRO板评价的“最严重疲劳NRS”评分自基线至第12、24和52周的变化值。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标 34 访视时使用一个ePRO板评价的“最严重疼痛NRS”评分自基线至第12、24和52周的变化值。 第12、24和52周 有效性指标+安全性指标

1	姓名	栗占国	学位	暂无	职称	主任
	电话	010-88324172	Email	li99@bjmu.edu.cn	邮政地址	北京大学人民医院 北京市西城区西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	栗占国	中国	北京	北京
2	安徽省立医院	李向培	中国	安徽	合肥
3	安徽医科大学第一附属医院	徐建华	中国	安徽	合肥
4	上海光华中西医结合医院	何东仪	中国	上海	上海
5	广东省人民医院	张晓	中国	广东	广州
6	中南大学湘雅二医院	陈进伟	中国	湖南	长沙
7	蚌埠医学院附属医院	李志军	中国	安徽	蚌埠
8	华中科技大学同济医学院附属同济医院	董凌莉	中国	湖北	武汉
9	山东大学齐鲁医院	李兴福	中国	山东	济南
10	中南大学湘雅医院	左晓霞	中国	湖南	长沙
11	昆明医学院第一附属医院	徐建	中国	云南	昆明
12	天津医科大学总医院	巩路	中国	天津	天津
13	复旦大学附属中山医院	姜林娣	中国	上海	上海
14	萍乡市人民医院	胡建康	中国	江西	萍乡
15	四川大学华西医院	刘毅	中国	四川	成都
16	汕头大学医学院第一附属医院	肖征宇	中国	广东	汕头
17	江苏省人民医院	张缪佳	中国	江苏	南京
18	山西医科大学第二医院	王晓霞	中国	山西	太原
19	上海交通大学医学院附属仁济医院	鲍春德	中国	上海	上海
20	中日友好医院	王国春	中国	北京	北京
21	宁波市第一医院	忻霞菲	中国	浙江	宁波
22	盐城市第一人民医院	马龙新	中国	江苏	盐城
23	株洲市中心医院	李敬扬	中国	湖南	株洲

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2014-08-19

已完成

目标入组人数	国内: 230 ； 国际: 288 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 231  ； 国际: 290 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2014-12-19；     国际：2014-11-04；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2017-06-22；     国际：2017-06-22；