广州奥希替尼III期临床试验-比较奥希替尼单药或联合化疗与单独标准化疗对于非小细胞肺癌患者的安全性和有效性研究

登记号	CTR20212143	试验状态	进行中
申请人联系人	张跃坤	首次公示信息日期	2021-08-26
申请人名称	AstraZeneca AB/ 阿斯利康投资（中国）有限公司

登记号	CTR20212143
相关登记号	暂无
药物名称	奥希替尼
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	可切除的表皮生长因子受体突变阳性非小细胞肺癌
试验专业题目	一项比较奥希替尼单药或联合化疗与单独标准化疗用于新辅助治疗可切除的表皮生长因子受体突变阳性非小细胞肺癌患者的3臂、多中心、随机、对照III期研究（NeoADAURA）
试验通俗题目	比较奥希替尼单药或联合化疗与单独标准化疗对于非小细胞肺癌患者的安全性和有效性研究
试验方案编号	D516AC00001	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2020-08-21	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	张跃坤	联系人座机	010-58326000	联系人手机号	18600624783
联系人Email	yuekun.zhang1@astrazeneca.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京经济技术开发区科谷一街8号院4号楼1层	联系人邮编	100176

主要目的 是通过评估病理学显著缓解（MPR）确定奥希替尼单药治疗或联合化疗相对于单独化疗作为新辅助治疗的疗效。 次要目的 是通过评估病理学完全缓解（pCR）、EFS、DFS、肿瘤降期和总生存期（OS），进一步评估奥希替尼单药治疗或联合化疗相对于单独化疗作为新辅助治疗的疗效，评估治疗对患者疾病相关症状和健康相关生活质量的影响，进一步评估奥希替尼单药治疗或联合化疗相对于单独化疗作为新辅助治疗在筛选时血浆来源的循环游离肿瘤DNA（ctDNA）中可检出或不可检出EGFRm的情况下患者的疗效，在筛选的病人中比较结果可评价的基线血浆样本和基线肿瘤样本的EGFR突变状态，在患者筛选的肿瘤样本中将基线肿瘤样本的当地cobas® EGFR Mutation Test v2和FoundationOne®CDx的检测结果与中心回顾性cobas® EGFR Mutation Test v2的检测结果相比较。描述奥希替尼及其代谢产物的药代动力学（PK）特征。 安全性目的 是评估在手术前使用奥希替尼单药治疗或联合化疗相对于单独化疗作为新辅助治疗的安全性和耐受性特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 具有签署知情同意书的能力，其中包括遵守ICF和本方案中列出的要求和限制。 2 进行任何强制要求的研究特定程序、采样和分析前，需签署书面ICF并注明日期。 3 对于同意进行可选基因检测的患者，需要在支持基因组学计划的可选基因学研究的样本采集前，提供签名并注明日期的书面的可选基因学研究信息知情同意（根据当地法规允许）。 4 年龄至少为18岁的男性或女性。对于在日本入选的年龄 5 经组织学或细胞学证实的完全可切除（II-IIIB N2期）的非鳞状NSCLC（根据IASLC癌症分期手册第8版[IASLC Staging Manual in Thoracic Oncology 2016]）。 6 根据MDT评估（应包括一名肿瘤手术专业的胸外科医生）结果，认为原发NSCLC可以达到完全手术切除。 7 入组时东部肿瘤协作组（ECOG）PS评分为0或1，基线或首次给药前2周内PS评分无恶化 8 具有充足的脏器和骨髓功能，定义如下：n（1） 血红蛋白：≥9.0 g/dL*n（2）中性粒细胞绝对计数：≥1.5 × 109/L*n（3）血小板计数：≥100 × 109/Ln注：不允许使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板输注和输血来满足这些标准。n（4）血清胆红素：≤1.5 × 正常值上限（ULN）。上述标准不适用于确诊Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）的患者，这些患者咨询其主治医师后可允许入组。n（5）ALT和AST：≤2.5 × ULNn（6）通过Cockcroft和Gault方程计算的肌酐清除率≥50 mL/min 9 随机化前预期寿命>6个月。 10 肿瘤携带已知与EGFR-TKI敏感性相关的2种常见EGFR突变（Ex19del、L858R）之一，单独或伴有其他EGFR突变（例如，T790M、G719X、Exon20插入、S768I和L861Q）均可。 11 未禁欲（符合患者意愿和日常生活方式选择）且计划与男性伴侣有性生活的女性患者必须使用高效避孕措施，并且如果受试者有生育能力，在任何研究治疗首次给药前的妊娠试验结果必须为阴性；或者必须在筛选时符合以下标准之一以证明受试者没有生育能力：n（1）绝经后期，定义为年龄超过50岁并在停用所有外源性激素治疗后闭经达至少12个月。n（2）对于50岁以下女性，如果停用外源性激素治疗后闭经达12个月及以上，并且，促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平在研究机构的绝经后检测值范围内，则认为处于绝经后期。n（3）接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术(输卵管结扎术除外)等不可逆性绝育手术的文件记录。 12 男性患者须同意采取屏障避孕法。
排除标准	1 有同种异体器官移植病史。 2 有任何严重或未控制的全身疾病的证据（由研究者判断），包括未控制的高血压和活动性出血倾向(研究者认为这不利于患者参与试验或可能会危及对研究方案的依从性)；或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人免疫缺陷病毒(HIV)。活动性感染包括因感染接受经静脉（IV）治疗的患者；活动性乙型肝炎病毒感染至少包含血清学评估显示乙型肝炎表面抗原阳性（HbsAg阳性）的所有患者。不要求进行慢性疾病筛查。 3 既往ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何临床活动性ILD的证据。 4 另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外：n（1）既往接受过治愈性治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物（IP）首次给药前无已知活动性疾病≥2年，且复发的潜在风险较低。n（2）进行充分治疗且无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣。n（3）进行充分治疗且无疾病证据的原位癌。 5 活动性原发性免疫缺陷病史 。 6 术前放疗作为治疗计划的一部分的患者。 7 顽固性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽药品制剂产品或既往进行过可能影响奥希替尼充分吸收的重大的肠切除术。 8 组织学为小细胞和非小细胞混合型肺癌。 9 I，IIIB N3，IIIC，IVA，和IVB期NSCLC。 10 T4肿瘤浸润主动脉、食管和/或心脏；和/或任何巨块型N2期疾病。 11 仅适合接受肺段切除术或楔形切除术的患者。 12 符合以下任何心脏标准：n（1）通过3次心电图检查(ECG)，使用筛选期临床ECG仪器导出或手动计算的QTcF值进行计算而获得的平均静息状态下校正的QT间期(QTc)>470 msec。n（2）心律、传导、静息ECG形态具有任何重要的临床异常（例如，完全性左束支阻滞，二度房室传导阻滞，三度房室传导阻滞）；n（3）任何引起QT间期延长或心律失常事件的风险增加的因素，例如电解质异常（包括低于正常值下限的血清/血浆钾*、镁*和钙*）、心力衰竭、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或一级亲属中40岁以下者出现原因不明的猝死或已知延长QT间期并导致尖端扭转性室性心动过速的任何合并用药。n筛选期间可将电解质异常值纠正至正常范围内。 13 处于妊娠期（通过妊娠试验阳性确定）或哺乳期。 14 既往接受过针对NSCLC的任何全身抗癌疗法，包括化疗、生物疗法、免疫疗法或任何研究药物治疗。 15 既往接受过EGFR-TKI治疗。 16 目前使用（或者在研究药物首次给药前无法停用）已知为细胞色素P450（CYP）3A4强诱导剂的某些药物或草药补充剂（至少3周前）。 17 IP首次给药前28天内接受过任何重大外科手术（由研究者定义）。允许进行血管通路置入、通过纵隔镜检查活检或通过电视胸腔镜手术（VATS）活检等手术。 18 参与本研究设计或执行的人员（适用于阿斯利康公司的工作人员和研究中心工作人员）。 19 最近4周内参与过另一项临床研究并接受研究药物治疗。 20 既往曾接受本研究的研究药物分配。 21 同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究的随访期。 22 在一项之前的奥希替尼临床研究中曾接受随机分配或治疗，无论治疗组分配情况如何 23 已知对研究药物、研究药物辅料、化学结构或类别相似的药物或麻醉剂过敏或存在超敏反应 24 培美曲塞和顺铂/卡铂的禁忌证（依据当地说明书），例如，在随机化前30天内接种活疫苗。 25 研究者认为患者不能理解和/或遵从研究药物、研究程序和/或随访的要求，或研究者认为可能使患者无法完成研究的任何其他情况。 26 参与研究的可选基因组学计划部分的排除标准包括：n（1）既往进行同种异体骨髓移植n（2）基因学样本采集前的120天内，输注非去白细胞全血。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:奥希替尼 英文通用名:Ositinib 商品名称:泰瑞沙 剂型:片剂 规格:80mg/片，35片/瓶 用法用量:口服，每天1片 用药时程:新辅助治疗期:治疗将在第1天开始持续至第63天（例如，总治疗时间至少9周）；但可持续至手术当天，由研究者决定。辅助治疗期：最长治疗3年，或直至疾病复发

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:奥希替尼安慰剂 英文通用名:Ositinibplacebo 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:80mg/片，35片/瓶 用法用量:口服，每天1片 用药时程:新辅助治疗期:治疗将在第1天开始持续至第63天（例如，总治疗时间至少9周）；但可持续至手术当天，由研究者决定。 2 中文通用名:注射用顺铂 英文通用名:CisplatinforInjection 商品名称:NA 剂型:冻干型 规格:20mg/支x5支/盒x40盒/箱 用法用量:静脉输注，75mg/m2 用药时程:每3周周期的第一天用药，持续3个周期。 3 中文通用名:卡铂注射液 英文通用名:CarboplatinforInjection 商品名称:波贝 剂型:注射剂 规格:10mL:100mg（5支/小盒x4小盒/中盒x10中盒/箱） 用法用量:静脉输注，AUC5mg/mL/min 用药时程:每3周周期的第一天用药，持续3个周期。 4 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 英文通用名:PemetrexedDisodiumforInjection 商品名称:尼赛 剂型:注射剂 规格:0.2g/支x1支/小盒x4小盒/盒x4盒/箱 用法用量:静脉输注，500mg/m2 用药时程:每3周周期的第一天用药，持续3个周期。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 病理学显著缓解（MPR） 术后 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 病理学完全缓解（pCR） 术后 有效性指标 2 无事件生存期（EFS） 术后（中期分析）和最后一位随机患者随访三年（最终分析） 有效性指标 3 总生存期（OS） 最后一位随机患者术后随访五年 有效性指标 4 无病生存期（DFS） 最后一位随机患者术后随访三年 有效性指标 5 降期 术后 有效性指标 6 不良事件 新辅助治疗期：未接受手术的患者最后一次研究治疗给药后28天，或接受手术的患者术后90天n辅助治疗期：术后随访三年和末次奥希替尼给药后28天 安全性指标

1	姓名	何建行	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13660202355	Email	singsinger@126.com	邮政地址	广东省-广州市-越秀区沿江西路151号
	邮编	510120	单位名称	广州医科大学附属第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广州医科大学附属第一医院	何建行	中国	广东省	广州市
2	北京大学肿瘤医院	陈克能	中国	北京市	北京市
3	北京大学肿瘤医院	杨跃	中国	北京市	北京市
4	新疆医科大学附属肿瘤医院	孙伟	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
5	湖南省肿瘤医院	王文祥	中国	湖南省	长沙市
6	苏北人民医院	汪步海	中国	江苏省	扬州市
7	北京大学第三医院	马少华	中国	北京市	北京市
8	首都医科大学附属北京安贞医院	区颂雷	中国	北京市	北京市
9	上海市肺科医院	陈昶	中国	上海市	上海市
10	中山大学附属第一医院	程超	中国	广东省	广州市
11	河南省肿瘤医院	王启鸣	中国	河南省	郑州市
12	苏州大学附属第一医院	赵军	中国	江苏省	苏州市
13	重庆三峡中心医院	任必勇	中国	重庆市	重庆市
14	四川大学华西医院	刘伦旭	中国	四川省	成都市
15	浙江省台州医院	陈保富	中国	浙江省	台州市
16	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
17	南昌大学第一附属医院	张伟	中国	江西省	南昌市
18	复旦大学附属中山医院	王群	中国	上海市	上海市
19	上海市胸科医院	方文涛	中国	上海市	上海市
20	重庆新桥医院	朱波	中国	重庆市	重庆市
21	厦门大学附属中山医院	段红兵	中国	福建省	厦门市
22	浙江省肿瘤医院	陈奇勋	中国	浙江省	杭州市
23	温州医科大学附属第一医院	林全	中国	浙江省	温州市
24	浙江大学医学院附属第二医院	吴明	中国	浙江省	杭州市
25	江苏省人民医院	赵欣	中国	江苏省	南京市
26	南昌大学第一附属医院	喻本桐	中国	江西省	南昌市
27	南通大学附属医院	冯健	中国	江苏省	南通市
28	中日友好医院	梁朝阳	中国	北京市	北京市
29	四川省肿瘤医院	韩泳涛	中国	四川省	成都市
30	南方医科大学南方医院	蔡开灿	中国	广东省	广州市
31	中南大学湘雅医院	张春芳	中国	湖南省	长沙市
32	广州医科大学附属肿瘤医院	周明	中国	广东省	广州市
33	中国医学科学院北京协和医院	李单青	中国	北京市	北京市
34	山东省肿瘤医院	邢力刚	中国	山东省	济南市
35	Taipei Medical University Shuang-Ho Hospital	Kang-Yun Lee	中国台湾	台湾	台北
36	Chi Mei Hospital-Liou Yin	Chao-Hsun Chen	中国台湾	台湾	台南
37	Taipei Veterans General Hospital	Yuh-Min Chen	中国台湾	台湾	台北
38	National Taiwan University Hospital	Jin-Yuan Shih	中国台湾	台湾	台北
39	Taipei Medical University Hospital	Han-Pin Kuo	中国台湾	台湾	台北
40	China Medical University Hospital	Te-Chun Hsia	中国台湾	台湾	台中
41	Chung Shan Med Univ Hospital	Gee-Chen Chang	中国台湾	台湾	台中
42	Chaim Sheba Medical Centre at Tel Hashomer	Jair Bar	以色列	Tel Aviv-Yafo	Ramat Gan
43	The Clatterbridge Cancer Centre	Carles Escriu	英国	Liverpool	Liverpool
44	Istituto Oncologico Veneto	Giulia Pasello	意大利	Padova	Padova
45	Thammasat University Hospital	Hataiwan Ratanabunjerdkul	泰国	Pathumthani	Pathumthani
46	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	Jamie Chaft	美国	New York	Commack
47	University of Michigan Health Care System	Angel Qin	美国	Michigan	Ann Arbor
48	Columbia University Medical Center	Catherine Shu	美国	New York	New York
49	National Lung Hospital	Nhung Nguyen	越南	Hanoi	Hanoi

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-06-11
2	广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2021-07-19

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 72 ； 国际: 351 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 36 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2020-12-16；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2021-01-11；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；