上海维莫非尼薄膜衣片II期临床试验-VEBASKET研究

登记号	CTR20131090	试验状态	进行中
申请人联系人	侯婷婷	首次公示信息日期	2014-11-19
申请人名称	Roche Pharma（Schweiz）Ltd./ Roche S.p.A./ 上海罗氏制药有限公司

登记号	CTR20131090
相关登记号	CTR20130184
药物名称	维莫非尼薄膜衣片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL1200176
适应症	携带BRAF V600突变基因的癌症患者（不含黑色素瘤和乳头状甲状腺癌）
试验专业题目	一项维莫非尼治疗BRAF V600突变癌症患者的开放性II期临床研究
试验通俗题目	VEBASKET研究
试验方案编号	MO28072（第6版）	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	侯婷婷	联系人座机	13439578226	联系人手机号	暂无
联系人Email	shanghai.medctr@roche.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区东大桥路9号侨福芳草地大厦C座5层	联系人邮编	100020

根据实体瘤缓解评价标准1.1版（RECIST，v1.1）或国际骨髓瘤工作组（IMWG）统一疗效标准，评价携带BRAF V600突变基因的癌症患者接受维莫非尼治疗8周的缓解率（RR），并为进一步开发确定肿瘤类型。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 N/A岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 （仅适用实体瘤）组织病理学确诊携带BRAF V600突变基因的癌症患者（不包括黑色素瘤和乳头状甲状腺癌），并且标准治疗无效，或研究者认为不推荐标准治疗或根治性治疗。 2 （仅适用实体瘤）组织病理学确诊携带BRAF V600突变基因的癌症患者（不包括黑色素瘤和乳头状甲状腺癌），并且标准治疗无效，或研究者认为不推荐标准治疗或根治性治疗。注：患者必须能够提供肿瘤样本（最好为肿瘤组织；没有组织可以DNA代替），由中心实验室对BRAF突变进行回顾性检测，才能确认符合参加研究的资格。该肿瘤样本最好取自原 BRAF 突变检测样本。如果没有存档样本，则应当对患者进行活检以获得足够的组织样本。在与申办者讨论后，可考虑例外情况（例如，可送≥ 250 ng DNA而不是组织样本）。 3 （仅适用实体瘤）依照RECIST v1.1，病灶可测量。 4 依照 RECIST v1。1，病灶可测量 5 （仅适用实体瘤）根据以下实验室检查指标，具备足够的血液学功能功能；首次维莫非尼给药前7日内检查：a)绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1.5 x 109/L；b)血小板计数 ≥ 100 x 109/L 6 （仅适用实体瘤）根据以下实验室检查指标，具备足够的血液学功能功能；首次维莫非尼给药前7日内检查：a)绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1.5 x 109/L；b)血小板计数 ≥ 100 x 109/L 7 （仅适用多发性骨髓瘤）确诊携带BRAF V600基因突变的MM患者 8 （仅适用多发性骨髓瘤）确诊携带BRAF V600基因突变的MM患者注：患者必须能够提供肿瘤样本（最好是肿瘤组织；没有组织就用DNA代替），由中心实验室对BRAF突变进行回顾性确认，才能符合参加研究的资格。该肿瘤样本最好取自原 BRAF 突变检测样本。如果没有存档样本，则应当对患者进行活检以获得足够的组织样本。在与申办者讨论后，可考虑例外处理（例如，可发送≥ 250 ng DNA而不是组织样本）。 9 （仅适用多发性骨髓瘤）患者既往至少接受过一线针对MM的全身治疗，且符合未因缓解和疾病进展中断过的连续治疗。 10 （仅适用多发性骨髓瘤）患者既往至少接受过一线针对MM的全身治疗，且符合未因缓解和疾病进展中断过的连续治疗。 11 （仅适用多发性骨髓瘤）接受局部放疗患者（合并或未合并使用甾类药物控制疼痛或治疗脊髓/神经根压迫）；必须距上次放疗间隔至少2周（建议的最低限度）。正在接受放疗患者需完成放疗且最后一次放疗2周后才可入选研究 12 （仅适用多发性骨髓瘤）接受局部放疗患者（合并或未合并使用甾类药物控制疼痛或治疗脊髓/神经根压迫）；必须距上次放疗间隔至少2周（建议的最低限度）。正在接受放疗患者需完成放疗且最后一次放疗2周后才可入选研究 13 （仅适用多发性骨髓瘤）复发性和/或难治性多发性骨髓瘤患者必须是可测量的，即可通过血清或尿单克隆成分评价或通过游离轻链（FLC）血清检测以下三项指标中的至少一项：a)血清M蛋白 > 0.5 g/dL;b)尿M蛋白 > 200 mg/24小时;c)t相关的FLC水平 > 10 mg/dL（> 100 mg/L），血清FLC比率异常 14 （仅适用多发性骨髓瘤）复发性和/或难治性多发性骨髓瘤患者必须是可测量的，即可通过血清或尿单克隆成分评价或通过游离轻链（FLC）血清检测以下三项指标中的至少一项：a)血清M蛋白 > 0.5 g/dL;b)尿M蛋白 > 200 mg/24小时;c)t相关的FLC水平 > 10 mg/dL（> 100 mg/L），血清FLC比率异常 15 （仅适用多发性骨髓瘤）首次维莫非尼给药前7日内进行以下实验室检查，证实具有足够的血液学功能:a)绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1.0 x 109/L; b)血小板计数 ≥ 50 x 109/L 16 （仅适用多发性骨髓瘤）首次维莫非尼给药前7日内进行以下实验室检查，证实具有足够的血液学功能:a)绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1.0 x 109/L; b)血小板计数 ≥ 50 x 109/L 17 任何研究相关活动开始前，必须书面签署相关独立伦理委员会（IEC）/机构审评委员会（IRB）批准的知情同意书。 18 任何研究相关活动开始前，必须书面签署相关独立伦理委员会（IEC）/机构审评委员会（IRB）批准的知情同意书。 19 ≥ 18岁的男性或女性 20 ≥ 16岁的男性或女性 21 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0-2分 22 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0-2分 23 近期接受过的全身或局部治疗副作用已完全恢复 24 近期接受过的全身或局部治疗副作用已完全恢复 25 可服用片剂 26 可服用片剂 27 首次维莫非尼给药前7日内进行以下实验室检查，证实具有足够的血液学、肝、肾功能：a)血红蛋白 ≥ 9 g/dL;b)t血清肌酐≤ 1.5倍正常上限（ULN）或Cockroft–Gault评价肌酐清除率（CrCl）> 50 mL/min（试验方案附录1）;c)t天冬氨酸转氨酶（AST [SGOT]）和丙氨酸转氨酶（ALT [SGPT]）≤ 2.5倍正常上限（如原发性或转移性肝癌，则≤ 5倍正常上限）;d)t血清胆红素 ≤ 1.5倍正常上限;e)t碱性磷酸酶≤ 2.5倍正常上限（如认为是肿瘤引起，则≤ 5倍正常上限） 28 首次维莫非尼给药前7日内进行以下实验室检查，证实具有足够的血液学、肝、肾功能：a)血红蛋白 ≥ 9 g/dL;b)t血清肌酐≤ 1.5倍正常上限（ULN）或Cockroft–Gault评价肌酐清除率（CrCl）> 50 mL/min（试验方案附录1）;c)t天冬氨酸转氨酶（AST [SGOT]）和丙氨酸转氨酶（ALT [SGPT]）≤ 2.5倍正常上限（如原发性或转移性肝癌，则≤ 5倍正常上限）;d)t血清胆红素 ≤ 1.5倍正常上限;e)t碱性磷酸酶≤ 2.5倍正常上限（如认为是肿瘤引起，则≤ 5倍正常上限） 29 绝经前女性在开始给药前7天内，血清妊娠检查为阴性。进行过绝育手术、或停经≥ 1年的无潜在生育力的女性参与研究前无需血清妊娠试验。 30 绝经前女性在开始给药前7天内，血清妊娠检查为阴性。进行过绝育手术、或停经≥ 1年的无潜在生育力的女性参与研究前无需血清妊娠试验。 31 有生育能力的男性和女性患者在治疗期间和治疗结束后至少6个月内，必须按照医生指示采用有效的避孕措施。有效的避孕措施是指坚持正确使用条件下失败率低（即每年不足1%）的措施（如植入剂、针剂、复方口服避孕药或宫内避孕器）。研究者在确保患者生活方式的条件下可建议患者采用禁欲避孕措施。（周期性禁欲[如按日历、排卵期、征状体温、排卵后安全期避孕法]，但体外射精避孕方法不可用）。 32 有生育能力的男性和女性患者在治疗期间和治疗结束后至少6个月内，必须按照医生指示采用有效的避孕措施。有效的避孕措施是指坚持正确使用条件下失败率低（即每年不足1%）的措施（如植入剂、针剂、复方口服避孕药或宫内避孕器）。研究者在确保患者生活方式的条件下可建议患者采用禁欲避孕措施。（周期性禁欲[如按日历、排卵期、征状体温、排卵后安全期避孕法]，但体外射精避孕方法不可用）。 33 15.34.t如有可能会影响研究方案和随访安排依从性的心理学、家族性、社会学或地区性情况，则参加试验之前，应与患者进行讨论。 34 如有可能会影响研究方案和随访安排依从性的心理学、家族性、社会学或地区性情况，则参加试验之前，应与患者进行讨论。
排除标准	1 活动性或未治疗过的CNS转移。无症状性、停止糖皮质激素治疗并且≥ 2个月未发现疾病进展的脑转移患者符合入选标准 2 黑色素瘤、乳头状甲状腺癌或骨髓恶性肿瘤（多发性骨髓瘤除外） 3 已知患有癌性脑膜炎（或病史） 4 不能遵守该试验方案的其他要求 5 多发性骨髓瘤中，诊断浆细胞病的唯一证据是孤立性骨瘤或孤立性髓外浆细胞瘤 6 合并使用本研究规定的合并用药以外的其它抗癌治疗（如化疗、其它靶向药物治疗、实验性药物等） 7 活动性或未治疗过的CNS转移。无症状性、停止糖皮质激素治疗并且≥ 2个月未发现疾病进展的脑转移患者符合入选标准 8 已知对维莫非尼或其它BRAF抑制剂过敏。 此外，仅限于3b组：已知对西妥昔单抗过敏 9 已知患有癌性脑膜炎（或病史） 10 使用过BRAF或MEK抑制剂治疗（索拉非尼除外） 11 合并使用本研究规定的合并用药以外的其它抗癌治疗（如化疗、其它靶向药物治疗、实验性药物等） 12 妊娠或哺乳期妇女 13 已知对维莫非尼或其它BRAF抑制剂过敏。 此外，仅限于3b组：已知对西妥昔单抗过敏 14 难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会阻碍适当吸收的明显的胃肠道反应。 15 使用过BRAF或MEK抑制剂治疗（索拉非尼除外） 16 维莫非尼首次给药前的6个月内出现以下任何状况:心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作 17 研究用药首次给药前30天内患过肺栓塞 18 妊娠或哺乳期妇女 19 研究用药首次给药前30天内出现现有药物无法适当控制的高血压 20 难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会阻碍适当吸收的明显的胃肠道反应。 21 有≥2级具有临床意义的室性或房性心律不齐（或病史）（国家癌症研究所不良事件通用术语标准，4.0版[NCI CTCAE，v4.0]） 22 维莫非尼首次给药前的6个月内出现以下任何状况:心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作 23 研究用药首次给药前30天内患过肺栓塞 24 基线期校正后QT（QTc）间期≥ 450 msec，或有先天性长QT综合征，或不可校正电解质异常病史 25 研究用药首次给药前30天内出现现有药物无法适当控制的高血压 26 无法控制的内科疾病（如需要静脉注射[IV]抗生素的感染） 27 有大于等于2级具有临床意义的室性或房性心律不齐（或病史）（国家癌症研究所不良事件通用术语标准，4.0版[NCI CTCAE，v4.0]） 28 存在其他重度、急慢性疾病或精神、实验室检查异常等情况，可能会导致增加参与研究和研究药物给药治疗相关风险，或者可能会干扰研究结果解释。此时，由研究者判定患者是否适合参与本研究 29 不愿采用有效避孕措施 30 基线期校正后QT（QTc）间期大于等于450msec，或有先天性长QT综合征，或不可校正电解质异常病史 31 无法控制的内科疾病（如需要静脉注射[IV]抗生素的感染） 32 不能遵守该试验方案的其他要求 33 存在其他重度、急慢性疾病或精神、实验室检查异常等情况，可能会导致增加参与研究和研究药物给药治疗相关风险，或者可能会干扰研究结果解释。此时，由研究者判定患者是否适合参与本研究 34 黑色素瘤、乳头状甲状腺癌或骨髓恶性肿瘤（多发性骨髓瘤除外） 35 不愿采用有效避孕措施 36 无法控制的并发恶性肿瘤（无需积极治疗或干预，并且可控制的早期或慢性疾病除外） 37 多发性骨髓瘤中，诊断浆细胞病的唯一证据是孤立性骨瘤或孤立性髓外浆细胞瘤 38 无法控制的并发恶性肿瘤（无需积极治疗或干预，并且可控制的早期或慢性疾病除外）

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:维莫非尼 用法用量:片剂，规格：240mg，口服。第1-7组（除3b组）：早晚各服4片；3b组：口服剂量递增，1早晚各服3片，2早晚各服3片，3早晚各服4片。用药时程：出现疾病进展或不可接收毒性。 2 中文通用名:维莫非尼 用法用量:第1-7组（除3b组）:从研究第一天开始，接受维莫非尼口服960mgb.i.d连续给药治疗;3b组：从研究第一天开始，接受西妥昔单抗每周静脉滴注（IV）以及从研究第二天开始连续b.i.d口服维莫非尼治疗 3 中文通用名:西妥昔单抗 用法用量:注射液；规格500mg/100ml静脉滴注（IV）剂量递增：1起始剂量300mg/m2,每周200/m2；2起始剂量400mg/m2,每周250/m23起始剂量400mg/m2,每周250/m2剂量；用药时程：出现疾病进展或不可接收毒性。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无 2 中文通用名:N/A 用法用量:N/A

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据实体瘤缓解评价标准1.1版（RECIST，v1.1）*或国际骨髓瘤工作组（IMWG）统一疗效标准，评价携带BRAF V600突变基因的癌症患者接受维莫非尼治疗8周的缓解率（RR），并为进一步开发确定肿瘤类型。 治疗8周 企业选择不公示 2 根据实体瘤缓解评价标准1.1版（RECIST，v1.1）*或国际骨髓瘤工作组（IMWG）统一疗效标准，评价携带BRAF V600突变基因的癌症患者接受维莫非尼治疗8周的缓解率（RR），并为进一步开发确定肿瘤类型。 治疗8周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价维莫非尼在患者人群中的安全性与耐受性 试验结束 企业选择不公示 2 评价维莫非尼在患者人群中的安全性与耐受性 试验结束 安全性指标 3 评价维莫非尼治疗实体瘤和多发性骨髓瘤（MM）的总缓解率（ORR）、临床获益率（完全缓解率（CR）或严格的完全缓解率（sCR）、部分缓解率（PR）或非常好的部分缓解率（VGPR）和疾病稳定（SD））、缓解持续时间（DOR）、到缓解时间、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 试验结束 企业选择不公示 4 研究维莫非尼联合西妥昔单抗治疗BRAF V600-阳性转移性结直肠癌患者的安全性、耐受性和有效性 (仅限3b组) 试验结束 有效性指标+安全性指标 5 确定I/II阶段维莫非尼和西妥昔单抗联合治疗BRAF V600阳性转移性结直肠癌患者的最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量 (仅限3b组) 剂量爬坡结束 安全性指标 6 确定I/II阶段维莫非尼和西妥昔单抗联合治疗BRAF V600阳性转移性结直肠癌患者的最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量 (仅限3b组) 剂量爬坡结束 企业选择不公示 7 评价维莫非尼治疗实体瘤和多发性骨髓瘤（MM）的总缓解率（ORR）、临床获益率（完全缓解率（CR）或严格的完全缓解率（sCR）、部分缓解率（PR）或非常好的部分缓解率（VGPR）和疾病稳定（SD））、缓解持续时间（DOR）、到缓解时间、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 试验结束 有效性指标 8 研究维莫非尼联合西妥昔单抗治疗BRAF V600-阳性转移性结直肠癌患者的安全性、耐受性和有效性 (仅限3b组) 试验结束 企业选择不公示

1	姓名	无	学位	暂无	职称	无
	电话	无	Email	无	邮政地址	无
	邮编	无	单位名称	无

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院（肿瘤内科）	胡夕春	中国	上海	上海
2	复旦大学附属肿瘤医院（肿瘤妇科）	吴小华	中国	上海	上海
3	上海东方肝胆外科医院（普外专业组）	姜小清	中国	上海	上海
4	中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院（肿瘤内科）	徐瑞华	中国	广东	广州
5	北京肿瘤医院（消化肿瘤内科）	沈琳	中国	北京	北京
6	天津肿瘤医院（肝胆肿瘤科）	李强	中国	天津	天津
7	中国医学科学院肿瘤医院（肿瘤内科）	王金万	中国	北京	北京
8	Centre Leon Berard; Departement Oncologie Medicale	BLAY JEAN-YVES	FRANCE	LYON	LYON
9	Institut Gustave Roussy; Sitep	Soria Jean-Charles	FRANCE	VILLEJUIF	VILLEJUIF
10	Centre Rene Gauducheau	CAMPONE MARIO	FRANCE	SAINT HERBLAIN	SAINT HERBLAIN
11	Institut Bergonie; Oncologie	Italiano Antoine	FRANCE	BORDEAUX	BORDEAUX
12	Institut Claudius Regaud; Departement Oncologie Medicale	DELORD JEAN-PIERRE	FRANCE	TOULOUSE	TOULOUSE
13	Institut Paoli-Calmettes; Oncologie Medicale 1	Goncalves Anthony	FRANCE	MARSEILLE	MARSEILLE
14	CENTRE FRANCOIS BACLESSE; ONCOLOGIE	JOLY LOBBEDEZ FLORENCE	FRANCE	CAEN	CAEN
15	Centre Georges Fran？ois Leclerc	Isambert Nicolas	FRANCE	DIJON	DIJON
16	Klinik der Uni zu Koeln; Klinik I für Innere Medizin; Onkologie	Wolf Jürgen	GERMANY	Nordrhein-Westfalen	K？ln
17	Universit？tsklinikum Mannheim, Tagestherapiezentrum, Interdisziplin？res Tumorzentrum	Hofheinz Ralf	GERMANY	Baden-Württemberg	Mannheim
18	Universitaetsklinikum Essen, Innere Klinik und Poliklinik fuer Tumorforschung	Schuler Martin	GERMANY	Nordrhein-Westfalen	Essen
19	Klinikum der Universitaet Muenchen; Medizinische Klinik II	Heinemann Volker	GERMANY	Bayern	Muenchen
20	Hospital Univ Vall d'Hebron; Servicio de Oncologia	Tabernero	SPAIN	BARCELONA	BARCELONA
21	Hospital Clinico Universitario de Valencia; Servicio de Onco-hematologia	Cervantes	SPAIN	VALENCIA	VALENCIA
22	Hospital del Mar; Servicio de Oncologia	Martinez Garcia	SPAIN	BARCELONA	BARCELONA
23	Hospital General Universitario Gregorio Mara？on; Servicio de Oncologia	Martin Jimenez	SPAIN	MADRID	MADRID
24	Hospital Univ. Central de Asturias; Servicio de Oncologia	Villanueva Palicio	SPAIN	ASTURIAS	ASTURIAS
25	Fundacion Jimenez Diaz; Servicio de Oncologia	Garcia-Foncillas Lopez	SPAIN	MADRID	MADRID
26	Centro Integral Oncologico Clara Campal (CIOCC); Dirección Médica	Hidalgo Medina	SPAIN	MADRID	MADRID
27	Hospital Clinico Universitario de Salamanca; Servicio de Oncologia	CRUZ HERNANDEZ	SPAIN	SALAMANCA	SALAMANCA
28	The Royal Marsden Hospital; Dept of Medicine	Chau Ian	UNITED KINGDOM	SUTTON	SUTTON
29	ABERDEEN ROYAL INFIRMARY	NICOLSON MARIANNE	UNITED KINGDOM	Kingdom of Scotland	ABERDEEN
30	MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL;ONCOLOGY	Faris Jason	UNITED STATES	MA	Boston
31	Vanderbilt	Puzanov Igor	UNITED STATES	TN	Nashville
32	University of Texas M.D. Anderson Cancer Center	Subbiah Vivek	UNITED STATES	TX	HOUSTON
33	Memorial Sloan-Kettering Cancer Center	Hyman David	UNITED STATES	NY	New York
34	Karmanos Cancer Institute	LORUSSO PATRICIA	UNITED STATES	MI	Detroit
35	Washington University	Lockhart Craig	UNITED STATES	MO	St. Louis
36	BETH ISRAEL DEACONESS MEDICAL CENTER	Faris Jason	UNITED STATES	MA	Boston
37	Dana-Farber Cancer Institute	Faris Jason	UNITED STATES	MA	Boston
38	YAKIMA VALLEY MEMORIAL HOSPITAL/NORTH STAR LODGE	BOYD THOMAS E.	UNITED STATES	WA	YAKIMA
39	Arizona Oncology	Brooks Donald	UNITED STATES	AZ	Tucson
40	Rocky Mountain Cancer Centers, LLP	COHN ALLEN L.	UNITED STATES	CO	Denver

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会（OC）	修改后同意	2013-07-08
2	天津市肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2013-09-18
3	北京肿瘤医院医学伦理委员为	修改后同意	2013-10-14
4	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	修改后同意	2013-10-23
5	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2013-10-24
6	复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会（BC）	同意	2014-01-27

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 10 ； 国际: 170 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2012-04-11；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2016-05-03；     国际：登记人暂未填写该信息；