上海AZD9833I期临床试验-AZD9833单药治疗和与哌柏西利或依维莫司联合治疗用于转移性乳腺癌患者

登记号	CTR20212134	试验状态	进行中
申请人联系人	郭飞飞	首次公示信息日期	2021-08-25
申请人名称	阿斯利康投资（中国）有限公司/ AstraZeneca AB

登记号	CTR20212134
相关登记号	暂无
药物名称	AZD9833
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL2000327/JXHL2000326/JXHL2000325
适应症	雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（mBC）
试验专业题目	一项在雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（mBC）中国患者中开展的AZD9833单药治疗和与哌柏西利或依维莫司联合治疗的剂量递增和扩展的I期研究
试验通俗题目	AZD9833单药治疗和与哌柏西利或依维莫司联合治疗用于转移性乳腺癌患者
试验方案编号	D8530C00007	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2020-10-27	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	郭飞飞	联系人座机	010-58326049	联系人手机号	13522452498
联系人Email	feifei.guo1@astrazeneca.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市北京经济技术开发区科谷一街8号院4号楼1层	联系人邮编	100176

主要目的为：研究AZD9833在ER阳性、HER2阴性，转移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性，以确定用于进一步临床评价AZD9833单药治疗以及与哌柏西利或依维莫司联合治疗的剂量

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄至少18岁。 2 实施任何强制要求的研究特定步骤、采样和分析前，提供已签字并注明日期的书面知情同意书。 3 绝经状态如下所述：na) 绝经前女性必须在研究干预治疗开始前至少4周开始接受LHRH激动剂治疗，并且必须愿意在研究期间继续接受LHRH激动剂治疗。nb) 绝经后状态，是指符合以下至少一项标准：n(i) 行双侧卵巢切除术；n(ii) 年龄≥60岁；n(iii) 年龄≥50岁，停止规律月经≥12个月，子宫完整，在诊断为乳腺癌前未口服避孕药或接受激素替代治疗。n(iv) 年龄 4 经组织学或细胞学证实的乳腺腺癌。 5 根据当地实验室参数记录原发性或转移性肿瘤组织的阳性ER状态，并且这些实验室参数符合公认的诊断指南，例如美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学会（CAP）乳腺癌雌激素和孕激素受体免疫组化检测指南（Allison et al 2020）。nHER2-定义为通过原位杂交（ISH；荧光ISH/显色ISH/银增强ISH）确定免疫组织化学评分为0或1+或阴性；如果免疫组织化学评分为2+，则根据ASCO/CAP临床实践指南要求ISH阴性（Wolff et al 2018）。如可用，ER和HER2状态评估应基于最近获得的肿瘤活检样本。 6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）/世界卫生组织（WHO）体能状态评分为0至1，在过去2周内未恶化，预期寿命至少为12周。 7 在开始研究干预治疗前的末次全身治疗期间或之后疾病转移，存在影像学或客观疾病进展证据。 8 根据RECIST第1.1版，基线时至少有一个病灶（可测量和/或不可测量）可准确评估，并且能够通过计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或普通X线平片或临床检查进行重复评估。如果骨中仅存在成骨性病灶，则视为不可评估。 9 在转移性疾病治疗中，患者接受至少一线内分泌治疗后复发或疾病进展，不限制既往内分泌治疗线数。 10 有生育能力的女性必须同意在A部分和B部分队列1和2中从筛选至停止研究干预治疗后4周，以及在B部分队列3中停止研究干预治疗后8周，使用一种高效避孕措施（如第5.3.1节定义），必须排除哺乳期女性，并且在开始给药前妊娠试验结果必须为阴性。 11 A部分附加入选标准n11 根据研究者的判断，患者可接受SERD单药治疗。n12 在A部分中，允许既往接受过CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂治疗。nB部分附加入选标准n队列1：n13 根据研究者的判断，患者可接受SERD单药治疗，允许既往接受过CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂治疗。n队列2：n14 根据研究者的判断，患者可接受SERD治疗和CDK4/6抑制剂治疗，但不允许既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。n队列3：n15 根据研究者的判断，患者可接受SERD治疗和mTOR抑制剂治疗，但不允许既往接受过mTOR抑制剂治疗。
排除标准	1 1 接受过以下任何一种干预治疗：na)在研究干预药物首次给药前14天内，在既往治疗方案或临床研究中接受过任何细胞毒化疗、研究药物或其他抗癌药物治疗晚期乳腺癌。经申办方同意，半衰期较长的药物（如，生物制品）可能需要更长的清洗期。 2 1 接受过以下任何一种干预治疗：nb)已知为细胞色素P450（CYP）3A4/5强效抑制剂/诱导剂的药物或草药补充剂， CYP2B6敏感底物（常用处方药列于附录B中），CYP2C9和/或CYP2C19的底物且治疗指数较窄的药物，即华法林（和其他香豆素衍生的维生素K拮抗剂抗凝剂）和苯妥英，或在首次接受研究干预药物给药前的清洗期内不能停止使用如附录B中所述的药物。 3 1 接受过以下任何一种干预治疗：nc) 已知可延长QT间期和已知具有尖端扭转型室速风险的药物，如附录B 1所示。 4 1 接受过以下任何一种干预治疗：nd)在研究干预药物首次给药前1周内为缓解症状接受过固定野放疗，但在研究干预药物首次给药前4周内接受过>30%骨髓放疗或宽野放疗的患者除外。 5 1 接受过以下任何一种干预治疗：ne)在研究干预药物首次给药前4周内接受过重大外科手术，或经研究者判断出现过重大创伤性损伤，或在研究期间预期需要接受大手术和/或需要全身麻醉的任何手术（可能需要在麻醉情况下给予阿托品）。 6 在开始研究干预治疗时，存在既往治疗导致的级别高于不良事件通用术语标准（CTCAE）1级的任何未消退的毒性，但脱发除外。 7 根据研究者的判断，存在危及生命的转移性内脏疾病、未控制的CNS转移性疾病或危及生命的广泛肝脏受累。如果患有脊髓压迫和/或脑转移，在开始研究干预治疗前已明确接受治疗（如手术或放疗）且停用类固醇后稳定至少4周，则可入选。 8 存在任何重度或未控制的全身性疾病的证据，包括未控制的高血压和活动性出血体质，或例如，需要静脉注射抗生素治疗的感染（研究者认为其使患者不适合参加研究或将影响研究方案的依从性），或活动性感染*，包括乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒和确认的COVID-19感染。n*活动性病毒感染是指需要抗病毒治疗。无需进行慢性疾病筛查。 9 符合以下任何一项心脏标准：na)通过三次ECG获得的平均静息QTcF>470 msec。nb)心律、传导、静息ECG形态存在具有临床意义的异常（例如，完全性左束支传导阻滞、二/三度心传导阻滞）或出现具有临床意义的窦性停搏。已得到控制的房颤患者可以入选。nc)任何增加QTc延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如症状性心脏衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、直系亲属中有长QT综合征或40岁前不明原因猝死的家族史。肥厚性心肌病和临床上显著的瓣膜狭窄疾病。nd)左心室射血分数（LVEF） 10 入选前5年内患有其他恶性肿瘤，充分治疗的宫颈原位癌、子宫、基底或鳞状细胞癌或非黑色素瘤皮肤癌除外。 11 下列任何实验室检测值证实骨髓储备不足或器官功能低下：na) 中性粒细胞绝对计数2.5×正常值上限（ULN）。ne) 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2.5×ULN。nf) 总胆红素（TBL）>1.5×ULN，或在存在Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）的情况下，>3×ULN。ng) 肾小球滤过率（GFR） 12 参与本研究设计和实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员或研究中心工作人员） 13 患有难治性恶心和呕吐、未控制的慢性胃肠道疾病、不能吞咽制剂或既往接受重大肠切除术导致AZD9833（以及哌柏西利和依维莫司（如适用）[研究B部分队列2和队列3]）无法充分吸收。 14 对AZD9833或类似化学结构或同类别药物的活性或非活性辅料有超敏反应史。 15 研究者判断认为不太可能遵循研究步骤、限制和要求的患者不得参与本研究。 16 本研究排除男性患者。 17 B部分附加排除标准n队列2：n13 具有ILD既往病史。n14 目前患有有症状的放射性肺炎。n15 对哌柏西利或化学结构或类别与哌柏西利相似药物的活性或非活性辅料有超敏反应史。n队列3：n16 具有ILD既往病史。n17 目前患有有症状的放射性肺炎。n18 依维莫司治疗期间应避免接种活疫苗。n19 合并使用CYP3A4和/或P-糖蛋白（P-gp）中效抑制剂（实例参见附录B 2和B 3）。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AZD9833 英文通用名:AZD9833 商品名称:无 剂型:片剂 规格:75mg，25mg 用法用量:AZD9833通过口服给药，给药频率为每日一次。应在早晨大致相同的时间服用，可与或不与食物同服。 用药时程:每日一次
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:依维莫司片 英文通用名:EverolimusTablets 商品名称:飞尼妥®，AFINITOR® 剂型:片剂 规格:5mg 用法用量:AZD9833和依维莫司剂量按照QD频率给药，在早晨大致相同的时间给药，可与或不与食物同服。 用药时程:依维莫司的推荐剂量为10mgQD，连续给药28天，组成完整的为期28天的治疗周期。 2 中文通用名:哌柏西利胶囊 英文通用名:PalbociclibCapsules 商品名称:爱博新®，IBRANCE® 剂型:片剂 规格:100mg;125mg;75mg 用法用量:口服给药； 用药时程:哌柏西利的推荐剂量为125mgQD，连续给药21天，随后停药7天，组成完整的为期28天的治疗周期。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究AZD9833在ER阳性、HER2阴性，转移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性，以确定用于进一步临床评价AZD9833单药治疗以及与哌柏西利或依维莫司联合治疗的剂量。 DLT（仅适用于A部分）。nAE/SAE。n生命体征。n临床生化/血液学参数。n连续三次ECG检查。n超声心动图。 有效性指标+安全性指标 2 确定AZD9833单药治疗的单次给药和多次给药PK特征。 血浆AZD9833浓度和衍生的PK参数。 有效性指标 3 确定与哌柏西利或依维莫司联合给药时的AZD9833的单次给药和/或多次给药PK特征。 血浆AZD9833浓度和衍生的PK参数（仅适用于B部分队列2和队列3）。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估AZD9833单药治疗以及与哌柏西利或依维莫司联合治疗的抗肿瘤作用和有效性（仅适用于B部分）。 研究者根据RECIST 1.1版评估：n- ORR。n- DoR。n-CBR24weeks。n-肿瘤大小变化百分比。n-PFS。 有效性指标

1	姓名	吴炅	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18121299369	Email	wujiong1122@vip.sina.com	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	吴炅	中国	上海市	上海市
2	复旦大学附属肿瘤医院	张剑	中国	上海市	上海市
3	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
4	北京肿瘤医院	李恵平	中国	北京市	北京市
5	四川大学华西医院	李梅	中国	四川省	成都市
6	华中科技大学同济医学院附属协和医院	程晶	中国	湖北省	武汉市
7	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
8	河南省肿瘤医院	闫敏	中国	河南省	郑州市
9	安徽省肿瘤医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
10	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-05-31

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 42 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-11-12；
第一例受试者入组日期	国内：2021-11-30；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；