广州西达本胺片II期临床试验-西达本胺联合恩沃利单抗治疗经PD-1抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌的临床研究

登记号	CTR20212194	试验状态	进行中
申请人联系人	王欣昊	首次公示信息日期	2021-09-02
申请人名称	深圳微芯药业有限责任公司/ 深圳微芯生物科技股份有限公司

登记号	CTR20212194
相关登记号	暂无
药物名称	西达本胺片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	经PD-1抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者
试验专业题目	西达本胺联合恩沃利单抗治疗经PD-1抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌的开放、多中心II期临床研究
试验通俗题目	西达本胺联合恩沃利单抗治疗经PD-1抑制剂治疗耐药的非小细胞肺癌的临床研究
试验方案编号	CDM205	方案最新版本号	V1.1
版本日期:	2021-06-25	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	王欣昊	联系人座机	0755-36993550	联系人手机号
联系人Email	xinhwang@chipscreen.com	联系人邮政地址	广东省-深圳市- *联系人邮政地址: 南山区高新中一道生物孵化器大楼2号楼601室	联系人邮编	518057

主要目的：评估西达本胺联合恩沃利单抗在经PD-1抑制剂治疗耐药的NSCLC患者中的初步疗效。 次要目的：评估西达本胺联合恩沃利单抗在经PD-1抑制剂治疗耐药的NSCLC患者中的安全性。 探索性目的：研究和分析治疗前肿瘤组织标本中的基因表达与变异、PD-L1和HDAC2蛋白表达水平； 检测治疗前血浆游离肿瘤DNA（ctDNA）的情况；检测治疗前和治疗后2个周期的外周血细胞因子与临床初步疗效及安全性的潜在相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18岁，男女均可； 2 经组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期或转移性（IIIB-IV期）NSCLC（根据国际肺癌研究协会IASLC胸部肿瘤分期手册/AJCC第8版诊断）； 3 既往接受过含PD-1抑制剂方案的治疗，且出现影像学或细胞组织病理学上的疾病进展。PD-1抑制剂应为国内外已上市产品，可单药或与其他药物联合使用。PD-1抑制剂耐药包括原发性耐药和继发性耐药两种情况：n（1）原发性耐药：PD-1抑制剂治疗过程（需至少接受6周或两个周期的治疗）中最佳疗效反应为疾病进展（PD），或疾病稳定（SD）持续时间＜6个月；n（2）继发性耐药：PD-1抑制剂治疗过程（治疗时间≥6个月）中最佳疗效反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR），或SD持续时间≥6个月，且在继续治疗过程中（含PD-1抑制剂末次用药后3个月内）发生了PD；PD-1抑制剂治疗时间（月）=（末次给药日期-首次给药日期+治疗周期天数）/30.4375； 4 既往接受过≤两线针对晚期的系统性化疗方案（其中需包含含铂化疗方案）。维持化疗（指用含铂化疗方案后无进展者接受的治疗）不计为治疗线数；既往接受过治愈为目的的辅助/新辅助治疗或放化疗、并且在完成治疗后≤6个月发生了肿瘤复发或转移，计为1个治疗线数； 5 能够提供肿瘤组织用于伴随研究分析。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的诊断为局部晚期或转移性肿瘤时/后的肿瘤组织标本切片≥10张（如经申办方医学监查人员批准，可提供少于10张切片），如果无法提供局部晚期/转移性疾病组织或组织切片需进行活检； 6 ECOG评分为0或1分； 7 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量病灶。靶病灶可以位于以前放疗过的区域，但需影像学检查证实该部位在筛选期有疾病进展； 8 实验室检查符合下列标准（14 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正状态下）：n（1）血常规检查：血红蛋白（Hb）≥90g/L、中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L、血小板计数（PLT）≥90×109/L；n（2）生化检查：血清肌酐（Cr）≤1.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（Gilbert综合征受试者：≤ 3×ULN）；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移受试者：≤5×ULN）； n（3）凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶原时间（aPTT）≤1.5×ULN；（对于正在接受抗凝治疗的受试者，研究者判断INR和aPTT均在安全有效的治疗范围内）； 9 预期生存≥12周； 10 理解并自愿签署知情同意书。
排除标准	1 既往接受过PD-L1，PD-L2，CTLA-4抑制剂（如Ipilimumab）或其它特定靶向T细胞共刺激通道或免疫检查点通道的药物，或参加过国内外均未上市PD-1抑制剂的临床试验； 2 既往接受过HDAC抑制剂，包括但不限于西达本胺、恩替诺特； 3 既往出现过对PD-1治疗不耐受的情况； 4 已知驱动基因EGFR、ALK、ROS1或RET变异； 5 首次用药前28天内接受过抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗、放疗、肿瘤栓塞术等）或未获批上市的临床试验药物/器械，或首次用药前6个月内接受＞30Gy的肺部放疗；对非中枢神经系统病变进行的姑息放疗必须在首次用药前≥2周完成，且预计在首次用药后至少4周内不需接受姑息放疗可以考虑入组； 6 首次用药前28天内使用过系统性免疫抑制药物，除外：喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素，或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效药物）； 7 首次用药前28天内或计划在研究期间接受减毒活疫苗。允许接种不含有活疫苗的季节性流感疫苗或新冠病毒疫苗； 8 首次用药前28天内接受过重大外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者筛选时仍存在研究者判断为严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折； 9 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史； 10 首次用药前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至CTCAE v5.0版≤1级的毒性，除外脱发、或研究者评估为无临床意义的实验室检查异常值； 11 有明显临床症状或需要引流的胸水、腹水、心包积液或首次用药前1个月内接受过治疗为目的的引流者，除外仅影像学显示少量胸水、少量腹水、少量且无临床症状的心包积液； 12 首次用药前2年内具有需要系统性治疗（如皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。允许使用替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）； 13 已知中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的患者。既往已接受脑转移治疗（如手术，放疗等）、保持病情稳定的患者可参与本研究，需同时满足以下条件：n（1）神经系统症状至少在首次给药2周前已恢复至CTCAE v5.0版≤1级；n（2）首次给药前超过4周未发现新发脑转移或脑转移扩大的影像学证据；n（3）至少从首次给药前3天开始未使用过皮质类固醇治疗，或接受剂量稳定，或剂量逐渐降低的≤10 mg/天的强的松（或等效药物）； 14 有无法控制的或重要的心脑血管疾病，包括：n（1）在首次用药前6个月内出现纽约心脏病协会（NYHA）（见附录4）II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常、左室射血分数（LVEF）＜50%；n（2）原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）； n（3）有临床意义的QTcF间期延长病史，或筛选期QTcF间期＞470ms（女性）和＞450ms（男性）（公式见附录5）；n（4）筛选期有症状需药物治疗的冠状动脉心脏病；n（5）首次用药前6个月内发生过脑血管意外（包括脑出血、脑梗塞、短暂性脑缺血发作等）；n（6）其他经研究者判断不适宜入组的心脑血管疾病； 15 首次用药前2个月内出现过显著临床意义的活动性出血（如消化道出血等），或正在服用抗凝药物（如华法林、苯丙香豆素，允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素），或筛选期时研究者判断存在明确的高危出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性不能排除胃肠道出血、间歇性咯血等）； 16 筛选期胸部影像学显示有可疑间质性肺病（ILD）或肺纤维化或需要治疗的肺部炎症；或首次用药前6个月内有接受口服或静脉注射类固醇治疗的肺病病史，或既往接受PD-1抑制剂治疗后出现过免疫相关性肺炎； 17 筛选期存在明显的胃肠道异常，经研究者判断可能会影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻、小肠切除术后或全胃切除等）；或既往有消化道穿孔和/或瘘管病史；首次用药前6个月内有消化性溃疡病史；首次用药前3个月内发生过肠梗阻； 18 筛选期尿常规检查尿蛋白≥2+时，应进行24小时尿蛋白定量检查，如定量尿蛋白≥ 1g/24 h不能入组，如尿蛋白≥2+未进行定量检查不能入组；但尿蛋白≥2+，定量检查＜1g/24 h可以入组； 19 已知患有活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗； 20 活动期需要静脉注射治疗的感染。首次用药前28天内有重度感染（包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症等住院治疗）； 21 活动性的乙型肝炎（HBsAg阳性伴有病毒复制阳性）或丙型肝炎（HCV抗体阳性伴有病毒复制阳性）；HIV阳性/AIDS或其他严重感染性疾病； 22 首次用药前6个月内发生过肺栓塞，首次用药前3个月内发生过深静脉血栓或其它任何严重静脉血栓栓塞事件（植入式静脉输液港或导管源性血栓，或浅表静脉血栓不被视为“严重”血栓栓塞）； 23 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，首次用药前完全缓解至少2年且预估在研究期间无需其他治疗； 24 对任一研究药物成分有禁忌证； 25 对单克隆抗体、西达本胺或研究药物的任何已知辅料有超敏反应史； 26 有酗酒或药物滥用史； 27 任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行以及研究的依从性； 28 不愿或不能在本试验的整个治疗期间及末次使用西达本胺后12周内或末次使用恩沃利单抗150天内（以最晚时间为准）采用有效的方法进行避孕的育龄妇女患者本人或男性患者的配偶[育龄妇女包括：任何有过月经初潮且未接受过成功的人工绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除术）或未绝经]；妊娠或哺乳期女性； 29 研究者认为其他不适合参加本试验的情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:西达本胺片 英文通用名:ChidamideTablets 商品名称:爱谱沙®（Epidaza®） 剂型:片剂 规格:5mg 用法用量:预试验阶段，20mg/次（4片）;正式试验阶段，30mg/次（6片） 用药时程:从第1周期第1天开始计算给药，每周服药两次，两次服药间隔不应少于3天，餐后30分钟服用。 2 中文通用名:重组人源化PDL1单域抗体Fc融合蛋白注射液 英文通用名:EnvafolimabInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:200mg/1.0ml/瓶 用法用量:固定剂量400mg/次 用药时程:从第1周期第1天开始计算，每周期第1天给药，皮下注射，给药时间窗为±3天。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR） 最后1例在组受试者完成6个周期治疗、疾病进展、死亡、毒性不可耐受、失访或撤回知情同意（以先发生者为准） 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、至缓解时间（TTR） 最后1例在组受试者完成6个周期治疗、疾病进展、死亡、毒性不可耐受、失访或撤回知情同意（以先发生者为准） 有效性指标 2 总生存期（OS） 最后1例在组受试者完成6个周期治疗、疾病进展、死亡、毒性不可耐受、失访或撤回知情同意（以先发生者为准） 有效性指标 3 安全性指标：不良事件的发生率及严重程度（按照CTCAE v5.0标准判断）、各项生命体征和实验室指标的变化 最后1例在组受试者完成6个周期治疗、疾病进展、死亡、毒性不可耐受、失访或撤回知情同意（以先发生者为准） 安全性指标

1	姓名	张力	学位	硕士	职称	主任医师
	电话	13902282893	Email	zhangli@sysucc.org.cn	邮政地址	广东省-广州市-越秀区东风东路651号
	邮编	510075	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	张力	中国	广东省	广州市
2	南方医科大学南方医院	刘来昱	中国	广东省	广州市
3	上海市胸科医院	韩宝惠	中国	上海市	上海市
4	上海市东方医院	郭忠良	中国	上海市	上海市
5	浙江省人民医院	卢丽琴	中国	浙江省	杭州市
6	南通市肿瘤医院	李剑英	中国	江苏省	南通市
7	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
8	徐州市中心医院	韩亮	中国	江苏省	徐州市
9	河南省肿瘤医院	王启鸣	中国	河南省	郑州市
10	保定市第二中心医院	李润浦	中国	河北省	保定市
11	广西医科大学附属肿瘤医院	蒋玮	中国	广西壮族自治区	南宁市
12	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东省	临沂市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2021-08-18

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 69 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-12-14；
第一例受试者入组日期	国内：2021-12-20；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；