天津注射用IMM01I期临床试验-注射用IMM01治疗血液系统恶性肿瘤的探索性研究

登记号	CTR20212227	试验状态	进行中
申请人联系人	周萍	首次公示信息日期	2021-09-23
申请人名称	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司

登记号	CTR20212227
相关登记号	CTR20191531
药物名称	注射用IMM01
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性霍奇金淋巴瘤（HL）；复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）；复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）；复发或难治性急性髓系白血病（AML，非急性早幼粒细胞白血病）；复发或难治性骨髓增生异常综合征（MDS）；复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）
试验专业题目	注射用IMM01治疗血液系统恶性肿瘤的探索性研究
试验通俗题目	注射用IMM01治疗血液系统恶性肿瘤的探索性研究
试验方案编号	IMM01-I	方案最新版本号	3.1版
版本日期:	2021-05-18	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	周萍	联系人座机	38016387-802	联系人手机号	13621857739
联系人Email	ping.zhou@immuneonco.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区哈雷路1043号8号楼502室	联系人邮编	210203

1．主要目的：1）评价注射用IMM01治疗难治或复发性淋巴瘤、难治或复发性AML、MDS和MM的安全性与耐受性；2）确定注射用IMM01在难治或复发性淋巴瘤、难治或复发性AML、MDS和MM患者中的药代动力学特征；3）确定2期临床推荐剂量（RP2D）；2.次要目的：1）评价接受注射用IMM01治疗的患者中的免疫原性；2）评价注射用IMM01治疗难治或复发性淋巴瘤、难治或复发性AML、MDS和MM的初步疗效；3.探索性目的：1）探索注射用IMM01的药物效应动力学特征；2）探索肿瘤组织（细胞）的CD47表达与IMM01抗肿瘤活性的相关性；3）探索注射用IMM01治疗复发或难治性淋巴瘤各亚型的疗效；

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 剂量递增阶段：自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序 2 男女不限，年龄≥18岁， ≤75岁； 3 根据2016年WHO分类标准确诊的难治或复发性淋巴瘤患者；对于复发、难治性淋巴瘤的界定如下：n经至少一种当前标准或常用方案治疗达到缓解后，在原发部位或其它部位出现新病灶，即认定为复发；n满足以下任一情形即认定为难治： n经当前标准或常用方案治疗≥4周期，肿瘤缩小不到50%，或期间疾病进展； n经当前标准或常用方案治疗达到部分或完全缓解，停止治疗后半年内复发者； 4 至少有一个可测量或可评估肿瘤病灶（优先入组可测量病灶），可测量病灶：淋巴结最长直径≥15mm， 其它部位转移病灶≥10mm；之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，视为可测量病灶； 5 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态为0~2的患者； 6 预期生存至少3个月 7 7.t如曾接受过抗肿瘤治疗，距离本研究首次给药间隔需满足以下情况： 既往使用过化疗药物者，需停药4周以上；既往接受过手术、靶向治疗（包括抗CD20单抗，如利妥昔单抗；CD30单抗，如维布妥昔单抗等）、具有抗肿瘤适应症的中药治疗、姑息性放疗者需治疗结束4周以上；既往接受过CAR-T细胞治疗或PD-1/PD-L1单抗治疗需停药至少8周；且已从以前治疗的毒性反应中恢复至美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（NCI-CTCAE v5.0）分级≤1级（残留的脱发效应除外）； 8 有适宜的器官及造血功能：嗜中性细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L（1周内未用短效升白药，3周内未用长效升白药）；患者1周内未接受过血小板输注治疗；血小板≥75×109/L(无骨髓浸润)/≥50.0×109/L(已骨髓浸润)；患者2周内未接受过红细胞输注治疗；血红蛋白≥90g/L(无骨髓浸润)/≥70g/L(已骨髓浸润)；血清肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN）；AST和ALT≤2.0倍ULN；血清总胆红素（TBIL）≤2倍ULN；国际标准化比率（INR）≤2倍ULN，或活化部分凝血活酶时间（APPT）≤1.5倍ULN； 9 男性受试者和育龄期女受试者应同意从签署知情同意书开始直至最后一次给药后6个月内采取有效的避孕措施。 10 队列扩展阶段：受试者自愿签署知情同意书，能够与研究者进行良好的沟通并愿意遵守研究相关规定； 11 年龄≥18岁的男性或女性 12 队列1、队列2、对列3患者给药前28天内，经影像学评估证实在2个垂直方向至少有一个可测量的肿瘤病灶，可测量病灶定义为：淋巴结或结节样病灶最长直径 > 15 mm；结外病灶最长直径 > 10 mm（之前接受过放疗等局部治疗的病灶，如果已被证明疾病进展，视为可测量病灶）； 13 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态为0～2分； 14 预期生存期 ≥ 3个月 15 既往抗肿瘤治疗距离首次给药间隔需满足以下情况：n既往接受过抗CD20单抗治疗者，需停药至少4周；n既往使用过化疗药物者，需停药至少4周；n既往接受过小分子靶向治疗、免疫调节剂或者具有明确抗肿瘤适应症的中成药者，需停药至少2周或5个药物半衰期（以时间长者为准）；n既往接受CAR-T细胞治疗或免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1单抗）治疗者，需停药至少8周；n既往接受过手术、姑息放疗、使用过其他抗肿瘤药物（包括大分子靶向药物、免疫调节剂者，需停药至少4周； 16 具备合适的器官及造血功能：n嗜中性细胞绝对计数（ANC）≥ 1.0×109/L（1周内未用短效粒细胞集落刺激因子，3周内未用长效粒细胞集落刺激因子）；n 1周内未接受过血小板输注治疗，血小板 ≥ 75×109/L（无骨髓浸润）/ ≥ 50.0×109/L（已骨髓浸润）；n患者2周内未接受过红细胞输注治疗；血红蛋白 ≥ 90g/L（无骨髓浸润）/ ≥ 70g/L（已骨髓浸润）；n血清肌酐 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN）；nAST和ALT ≤ 2.5倍ULN；血清总胆红素（TBIL）≤ 1.5倍ULN；n国际标准化比率（INR）≤ 2倍ULN，或活化部分凝血活酶时间（APPT）≤ 1.5倍ULN； 17 已从以前治疗的毒性反应中恢复至1级及以下（采用NCI-CTC AE v5.0分级标准）（残留的脱发效应除外）； 18 男性受试者和育龄期女受试者应同意从签署知情同意书开始直至最后一次给药后6个月内采取有效的避孕措施； 19 适用于队列1（复发或难治性霍奇金淋巴瘤）n1. 符合2016年WHO分类标准，经病理组织学和/或细胞学确诊的、接受过充分治疗的复发或难治性霍奇金淋巴瘤（HL）。充分治疗包含标准化疗方案（如ABVD方案）及抗PD-1/PD-L1单克隆抗体。n注：复发定义为经过充分治疗达缓解后疾病进展；难治性定义为经过充分治疗未获缓解，或治疗期间/治疗结束6个月内疾病进展。 20 适用于队列2（复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤）n1. 符合2016年WHO分类标准，经病理组织学和/或细胞学确诊的、接受过充分治疗的B细胞淋巴瘤（B-NHL）：n 慢性粒细胞淋巴瘤/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）及淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）/华氏巨球细胞蛋白血症（WM）须接受过BTK抑制剂治疗，其它B-NHL有CD20阳性者需接受过含抗CD20单克隆抗体单药或联合方案的充分治疗。n注：复发定义为经过充分治疗达缓解后疾病进展；难治性定义经过充分治疗未获缓解，或治疗期间/治疗结束6个月内疾病进展。 21 2.确定为复发或难治性AML患者：n复发性AML诊断标准：完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞比率 > 5 %（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。n年龄18？60岁：n- 经过标准方案（含阿糖胞苷及一种蒽环类或蒽醌类药物）治疗2个疗程无效（未获得PR或以上）的初治病例；标准方案治疗1周期未获得缓解，研究者判断，由于年龄、合并症、体能状态、和/或不良风险因素等原因不能继续接受标准方案化疗者；或CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；或12个月后复发但经过常规化疗无效（未获得PR或以上）者；或2次或多次复发者；或髓外白血病持续存在者。n年龄>60岁：n- 研究者判断，由于年龄、合并症、体能状态、和/或不良风险因素等原因不能耐受标准方案化疗，经去甲基化药物（如地西他滨和/或阿扎胞苷）或者小剂量化疗±去甲基化药物治疗未缓解者。 22 3.研究药物首次治疗前白细胞计数应 ≤ 20×109/L（允许使用羟基脲治疗，但在研究药物首次治疗前3天内不允许），对血小板和血红蛋白不做规定； 23 适用于队列5（复发或难治性骨髓异常增生综合征）n1. 符合世界卫生组织（WHO）2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准，经骨髓细胞形态学和细胞遗传学确诊为骨髓异常增生综合征（MDS）。 24 2. 采用修订版的国际预防后积分系统（IPSS-R）评估为中危组（> 3.5分）、高危组（> 4.5分）和极高危组（> 6.0分）。 25 3.确定为复发或难治性MDS：n复发性MDS定义为：根据国际工作组2006年修订（IWG 2006）疗效评估标准获得完全缓解、部分缓解或血液学改善后至少出现下列1项：①骨髓原始细胞回升到治疗前水平，②中性粒细胞（ANC）或血小板（PLT）较最佳疗效下降超过50%，③血红蛋白（HGB）下降超过15 g/L或输血依赖；n难治性MDS定义为：充分治疗（去甲基化治疗至少4周期）后，根据IWG 2006疗效评估标准符合“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”；n对去甲基化药物或其他药物治疗不能耐受（如治疗期间发生导致永久停药的、3级及以上的、药物性肝、肾毒性），且无其他适当治疗者； 26 4. 白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板和血红蛋白不做规定。 27 适用于队列6（复发或难治性多发性骨髓瘤）n1. 符合根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准的活动性多发性骨髓瘤（MM）； 28 2. 具有可测量疾病，满足下列至少一项标准：n Ig G型MM：血清M-蛋白≥ 10g/L或尿液M蛋白≥ 200 mg/24小时nIg A、Ig M、Ig D或Ig E型MM：血清M-蛋白≥ 5g/L或尿液M蛋白≥ 200 mg/24小时；n血清或尿液没有可测量M蛋白的轻链型MM：血清游离轻链≥ 100 mg/L，且血清游离轻链κ/λ异常； 29 3. 既往至少接受过包含一种蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米，治疗需≥ 2个周期或≥ 2个月）和至少一种免疫调节剂（如来那度胺，治疗需≥ 2个周期或≥ 2个月）治疗，除非因为严重的不良反应而终止治疗，治疗期间或末次治疗之后疾病进展； 30 4. 合适的器官和造血功能，规定如下：n嗜中性细胞绝对计数（ANC）≥ 1.0×109/L（1周内未使用短效粒细胞集落刺激因子，3周内未用未使用长效粒细胞集落刺激因子）；n血小板≥ 50×109/L（2周内未接受血小板输注治疗）；n血红蛋白≥ 70 g/L（2周内未接受红细胞输注治疗）；n估算的肌酐清除率≥ 30 ml/min/1.73m2；n校正血清钙
排除标准	1 曾接受过异基因造血干细胞移植及其他器官移植；自体造血干细胞移植未超过3个月者； 2 本研究首次给药前4周内参加过其他药物或医疗器械临床试验者； 3 淋巴瘤/骨髓瘤/白血病侵犯中枢神经系统者； 4 根据标准的M成分标准（即可以测量血清/尿液M成分）诊断为非分泌型多发性骨髓瘤，除非基线血清游离轻链水平升高；诊断为原发性淀粉样变性、意义未明的单克隆丙种球蛋白血症、无症状（冒烟型）多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、AL型淀粉样变性； 5 未经纠正的红细胞叶酸缺乏或维生素B12缺乏的骨髓增生异常综合征（维生素B12和叶酸治疗后可以重新筛选）； 6 既往或现患其他恶性肿瘤（已经治愈的IB期或更低级别的宫颈癌、非侵袭性的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外；获得完全缓解（CR）>5年且5年内未曾抗肿瘤治疗的其他恶性肿瘤除外）； 7 7.t患有活动性自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史且有可能复发的受试者（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症，血管炎、肾小球炎等，见附件6），或高风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）的患者。但允许患以下疾病的受试者入组：只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹，占体表10%以下的皮疹）； 8 入组前28天内经历过大手术或预期在本研究期间包括21天筛选期有重大手术的患者； 9 入组前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（剂量相当于>10 mg强的松/天）或其他免疫抑制药物治疗的受试者；以下情况允许入组：允许受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素；允许短期（≤7天）使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病； 10 入组前6个月内有动脉血栓或深静脉血栓史，或入组前2个月内具有出血倾向证据或病史的患者，无论严重程度如何；部分凝血酶原时间（APTT）或凝血酶原时间（PT）＞1.2×ULN；口服华法林，国际标准化比值（INR）＞1.2×ULN； 11 现患有急性肺部疾病，间质性肺病或肺炎（由于放疗诱发局部间质性肺炎除外），肺纤维化，急性肺部疾病等； 12 经治疗未稳定控制的系统性疾病，如糖尿病、严重的器质性心脑血管疾病，心功能不全，高血压，Ⅱ度以上心脏传导阻滞，6个月内发生过心肌梗塞，6个月内发生过脑梗塞等等； 13 HIV检测阳性； 14 筛选时患有活动性肺结核疾病者； 15 HBsAg（+）患者；HBsAg（-）但HBV-DNA定量超过正常值上限者；nHCV-Ab（+）患者；HCV-Ab（-）但HCV-RNA定量超过正常值上限者； 16 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎。 17 有未控制的活动性感染病灶需要口服或静脉接受抗生素治疗的患者； 18 有严重过敏史，或已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，以及任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者（NCI-CTCAE v5.0分级大于3级）； 19 近1年内有酗酒，吸毒或药物滥用史； 20 既往有明确的神经或精神疾病史，依从性差者，如癫痫、痴呆； 21 既往有明确的神经或精神疾病史，依从性差者，如癫痫、痴呆； 22 研究者认为由于其他原因不适合参加该试验的受试者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用IMM01 英文通用名:IMM01forinjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:50mg/瓶 用法用量:1.5mg/kg剂量组，用药量为：受试者体重（kg）*剂量(mg/kg，静脉滴注。 用药时程:每周给药一次，4周为1个周期，最长治疗48周。 2 中文通用名:注射用IMM01 英文通用名:IMM01forinjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:50mg/瓶 用法用量:2.0mg/kg剂量组，用药量为：受试者体重（kg）*剂量(mg/kg，静脉滴注。 用药时程:每周给药一次，4周为1个周期，最长治疗48周。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件/严重不良事件的发生率和特征； 整个治疗期内 安全性指标 2 与基线比较，实验室检查结果、体格检查、心电图及生命体征的改变； 整个治疗期内 安全性指标 3 剂量限制毒性（DLT） 剂量递增阶段DLT观察期内 安全性指标 4 最大耐受剂量（ MTD）（如果适用）； 剂量递增阶段DLT观察期内 安全性指标 5 2期推荐剂量（RP2D） 治疗期间，综合安全性、有效性、药代动力学数据确定RP2D 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学（PK）指标包括，但不限于：Cmax、Tmax、AUC、MRT、Vd、Vz/F、CL/F、t1/2、Cmin、ss、Cmax、ss、Cav、ss、AUC0-tau、Tmax等； 剂量扩展阶段第1疗程第1次，第4次给药前后，第2，3次给药前，第2-n疗程第1次给药前后；治疗结束访视和给药结束后28田访视。 有效性指标+安全性指标 2 免疫原性指标包括：抗药抗体（ADA）和中和抗体 [Nab]（仅限ADA阳性者）； 第1治疗周期给药前，给药后；第2-n治疗周期给药前； 有效性指标 3 有效性终点指标：客观缓解率（ORR）， 首次给药至首次给药后8周 有效性指标 4 疾病控制率（DCR）， 经治疗后获得缓解（PR+CR）和疾病稳定（SD）的病例数占可评价例数的百分比，至少维持4周 有效性指标 5 持续缓解时间（DOR） 达到治疗有效标准起直至首次明确复发或PD 有效性指标 6 无进展生存（PFS）， ORR评估结束后发生PD 有效性指标

1	姓名	邱录贵	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	022-23909172	Email	qiulg@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院	邱录贵	中国	天津市	天津市
2	中国医学科学院血液病医院	齐军元	中国	天津市	天津市
3	安徽医科大学第二附属医院	翟志敏	中国	安徽省	合肥市
4	福建省肿瘤医院	吴晖	中国	福建省	福州市
5	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
6	上海市同济医院	李萍	中国	上海市	上海市
7	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
8	常州市第一人民医院	严峰	中国	江苏省	常州市
9	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
10	复旦大学附属肿瘤医院	季冬梅	中国	上海市	上海市
11	重庆大学附属肿瘤医院	刘耀	中国	重庆市	重庆市
12	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
13	厦门大学附属第一医院	徐兵	中国	福建省	厦门市
14	上海交通大学医学院附属新华医院	郝思国	中国	上海市	上海市
15	郑州大学第一附属医院	王新华	中国	河南省	郑州市
16	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
17	河南省人民医院	孙恺	中国	河南省	郑州市
18	河北医科大学第四医院	刘丽宏	中国	河北省	石家庄市
19	山东省立医院	王欣	中国	山东省	济南市
20	山东大学齐鲁医院	纪春岩	中国	山东省	济南市
21	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
22	南方医科大学南方医院	冯茹	中国	广东省	广州市
23	安徽省肿瘤医院	丁凯阳	中国	安徽省	合肥市
24	中山大学肿瘤防治中心	黄慧强	中国	广东省	广州市
25	广东省人民医院	李文瑜	中国	广东省	广州市
26	河北医科大学第四医院	刘丽宏	中国	河北省	保定市
27	常州市第一人民医院	严峰	中国	江苏省	常州市
28	华中科技大学同济医学院附属协和医院	李秋柏	中国	湖北省	武汉市
29	上海浦东医院	龙志国	中国	上海市	上海市
30	北京大学深圳医院	张宏宇	中国	广东省	深圳市
31	上海市奉贤区中心医院	孙振亮	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2021-06-08
2	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-07-05
3	南昌大学第二附属医院临床试验伦理委员会	同意	2021-08-03
4	徐州医科大学附属医院	同意	2021-08-06

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 120 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-10-18；
第一例受试者入组日期	国内：2021-10-26；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；