长春注射用培美曲塞二钠III期临床试验-培美曲塞联合吉非替尼对非小细胞肺癌患者的有效性研究

登记号	CTR20132620	试验状态	进行中
申请人联系人	梁晓芳	首次公示信息日期	2014-05-16
申请人名称	Eli Lilly Nederland B.V./ Lilly France/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20132620
相关登记号	暂无
药物名称	注射用培美曲塞二钠
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非鳞状非小细胞肺癌
试验专业题目	培美曲塞联合吉非替尼与吉非替尼单药一线治疗EGFR突变的IV期非鳞状NSCLC患者随机化2期临床试验
试验通俗题目	培美曲塞联合吉非替尼对非小细胞肺癌患者的有效性研究
试验方案编号	H3E-CR-JMIT	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	梁晓芳	联系人座机	021-23021426	联系人手机号	暂无
联系人Email	liang_xiao_fang_sh@lilly.com	联系人邮政地址	上海市湖滨路222号 企业天地商业中心1号楼16层	联系人邮编	200021

检验在吉非替尼治疗中增加培美曲塞,在患IV期非鳞状非小细胞肺癌和携带EGFR活化突变的初次化疗患者中的可延长无进展生存期（PFS）的假设。无进展生存期定义为随机化至首次出现客观证据确定的疾病进展或任何原因导致的死亡的相隔时间。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 N/A岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 按美国癌症联合委员会的肺癌分期标准的定义，出现组织学或细胞学证实的晚期（IV期）或复发性非鳞状非小细胞肺癌。混合性非小细胞肺癌按主要细胞类型进行分类。未说明组织学分型或无法细分为鳞状上皮癌、腺癌或大细胞癌的非小细胞肺癌归类为非鳞状癌。 2 有生育能力的合格患者（2种性别）必须在研究期间和最后一次研究治疗后至少6个月内使用适当的避孕方法（激素避孕法或屏障避孕法）。育龄女性患者在入选研究前7天内的血清或尿液妊娠检查试验必须为阴性。 3 男性或女性，年龄≥18岁（日本和台湾为≥20岁）。 4 入选研究时东部肿瘤协作组体能状况体能状态（ECOG PS）为0或1。 5 根据任何经过验证的方法，患者的原发性非小细胞肺癌出现EGFR活化突变（外显子19 [外显子19缺失]或外显子21 [L858R点突变]）。必须在新诊断为IV期非鳞状非小细胞肺癌患者入选研究前进行EGFR突变试验。患者同意提供组织样本进行研究前EGFR突变试验，可提供肿瘤组织样本进行EGFR表达和其他标志物的检验，由礼来公司集中进行试验。 6 根据实体瘤疗效评估标准（RECIST），1.1版定义，患者在入选研究时存在计算机断层扫描（CT）扫描或磁共振成像（MRI）可测量的病灶。 7 患者既往尚未因IV期或复发性非鳞状非小细胞肺癌接受任何全身化疗、免疫疗法或生物疗法（例如靶向治疗，例如厄洛替尼或吉非替尼）。接受辅助化疗或新辅助化疗的患者可入选研究，除非治疗包括培美曲塞或EGFR-TKI。 8 患者的器官功能完善，定义为：骨髓储量：白细胞计数≥3×109/L；中性粒细胞计数绝对值（分叶核和杆状核）≥1.5×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白水平≥9.0 g/dL。总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）；和碱性磷酸酶（AP）、谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5 x ULN（如果肿瘤累及肝脏，则≤5 x ULN）。肌酐清除率计算值≥45 mL/min（Cockcroft和Gault 1976） 9 患者能根据试验方案的要求服用叶酸、维生素B12和地塞米松。 10 患者的预期寿命至少为3个月。 11 患者签署参加研究的知情同意书。 12 允许既往在25%以下的骨髓中进行放疗；然而，不允许既往对全盆腔进行放疗。必须在首次研究药物治疗前至少2周完成既往放疗。在首次研究药物治疗前，患者的急性毒性效应必须康复。
排除标准	1 患者因晚期和/或转移性肿瘤接受既往化疗或含培美曲塞或EGFR-TKI的辅助治疗/新辅助治疗。 2 患者的肿瘤以小细胞肺癌或鳞状上皮非小细胞肺癌为主。 3 患者正在接受其他任何抗癌联合治疗，包括其他化疗、免疫疗法、激素疗法、化疗栓塞、生物疗法或靶向疗法或放疗（允许对骨骼病灶进行姑息性放疗）。 4 患者存在未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移。如果临床上神经系统功能稳定，入选前至少2周停止头颅放疗（全脑放疗、局部放疗、立体定向性放射外科手术）后类固醇治疗的脑转移患者或入选前至少已手术切除后28天的患者适合入选研究。根据治疗前MRI或IV增强CT扫描（在随机化前21天内进行），未出现≥1度中枢神经系统出血的证据。 5 患者在入选研究前28天内接受胸部放疗（允许进行局部放疗减轻疼痛，但受放疗的骨髓比例为25%或更低）。 6 患者出现临床相关的充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA] II-IV）或症状或控制不良的心律失常。 7 患者出现严重疾病或临床症状，可能影响其安全性或遵守试验方案要求的能力，包括但不限于以下：已知人免疫缺陷病毒（HIV）感染或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关的疾病。活动性或未经控制的临床严重的感染。既往或目前患有恶性肿瘤，但皮肤基底细胞癌或鳞状上皮细胞癌和/或宫颈原位癌或其他接受根治性治疗除外，入选研究前至少5年内未见复发的实体瘤。未经控制的代谢障碍或其他良性器官或系统性疾病或癌症的继发效应，可导致较高的临床风险和/或导致生存评估不明确。其他重度急性或慢性临床或精神病学症状或实验室异常，可能增加参加研究或研究药物治疗伴随的风险或可能对研究结果的诠释产生干扰，并且根据研究者的判断，可能导致患者不适合入选这项研究。患者出现严重的第三间隙液体潴留，多次引流仍无法治愈。已知对任何治疗成分出现变态反应或超敏反应。 8 在培美曲塞治疗前至少2天（长效药物[例如吡罗昔康]为5天）、治疗期间和治疗后至少2天不能暂停阿司匹林或其他非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗，但阿司匹林，每日≤1.3 g除外。 9 联合使用CYP3A4诱导剂（例如氨鲁米特、利福平、卡马西平、萘夫西林、奈韦拉平、苯妥英、巴比妥类药物和圣约翰草）或CYP3A4 抑制剂（例如唑类抗真菌药物、环丙沙星、克拉霉素、双氯芬酸、多西环素、红霉素、伊马替尼、异烟肼、奈法唑酮、尼卡地平、丙泊酚、蛋白酶抑制剂、奎尼丁和维拉帕米）。 10 患者接受华法林或香豆素衍生物治疗，并且无法换成低分子量肝素，除非适合定期监测凝血酶原时间（PT/INR）的变化。 11 任何已知的显著眼表异常。研究期间，不建议使用隐形眼镜。 12 目前已在一个尚未认可使用的研究性药物或器械的临床试验中入组或从中退出后不足30天，或目前入组了被判断为科学上或医学上不能与本次试验配合的其他任何类型的医学研究。参加调查或观察性研究的患者适合参加这项研究。 13 患者既往曾接受吉非替尼、厄洛替尼或培美曲塞治疗。 14 任何证实存在临床活动性间质性肺病。表现为慢性、稳定性、放射学改变的无症状患者适合入组研究。 15 在基线期，CT扫描/X-线检查证明已出现特发性肺纤维化；X-线检查提示出现或曾出现急性肺损伤、特发性肺纤维化、肺炎或尘肺病；出现或曾出现放射性肺炎或药物诱导的肺炎，需要接受糖皮质激素治疗。 16 患者妊娠或正在哺乳。 17 作为直接参与这项研究的研究中心人员和/或其直系亲属。直系亲属定义为配偶、父母、子女或兄弟姊妹，不论是生物学上还是依法收养。 18 为礼来公司的雇员。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 用法用量:注射剂；规格100mg；静脉输注；500mg/m2；每21天周期第1天。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 2 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 用法用量:注射剂；规格100mg；静脉输注；500mg/m2；每21天周期第1天。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 3 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 用法用量:注射剂；规格500mg；静脉输注；500mg/m2；每21天周期第1天。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 4 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 用法用量:注射剂；规格500mg；静脉输注；500mg/m2；每21天周期第1天。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 5 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 用法用量:注射剂；规格500mg；静脉输注；500mg/m2；每21天周期第1天。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 6 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 用法用量:注射剂；规格500mg；静脉输注；500mg/m2；每21天周期第1天。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 7 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 用法用量:注射剂；规格500mg；静脉输注；500mg/m2；每21天周期第1天。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 8 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 用法用量:注射剂；规格500mg；静脉输注；500mg/m2；每21天周期第1天。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:吉非替尼 用法用量:片剂；规格250mg；口服，每天一次，每次250mg。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 2 中文通用名:吉非替尼 用法用量:片剂；规格250mg；口服，每天一次，每次250mg。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 3 中文通用名:吉非替尼 用法用量:片剂；规格250mg；口服，每天一次，每次250mg。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 4 中文通用名:吉非替尼 用法用量:片剂；规格250mg；口服，每天一次，每次250mg。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 5 中文通用名:吉非替尼 用法用量:片剂；规格250mg；口服，每天一次，每次250mg。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 6 中文通用名:吉非替尼 用法用量:片剂；规格250mg；口服，每天一次，每次250mg。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 7 中文通用名:吉非替尼 用法用量:片剂；规格250mg；口服，每天一次，每次250mg。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 8 中文通用名:吉非替尼 用法用量:片剂；规格250mg；口服，每天一次，每次250mg。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。 9 中文通用名:吉非替尼 用法用量:片剂；规格250mg；口服，每天一次，每次250mg。治疗持续至出现疾病进展、不可耐受的毒性或其他允许研究终止的原因。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期（PFS） 无固定评价时间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 疾病进展时间（TTPD）n总生存期（OS）。n总体缓解率（ORR）n疾病控制率（DCR）n缓解持续时间（DoR）n症状控制，使用肺癌症状量表（LCSS）进行评估n症状加重时间（TWS，根据LCSS进行评估） 无固定评价时间 有效性指标

1	姓名	本试验无主要研究者	学位	暂无	职称	本试验无主要研究者
	电话	本试验无主要研究者	Email	本试验无主要研究者	邮政地址	本试验无主要研究者
	邮编	本试验无主要研究者	单位名称	本试验无主要研究者

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
2	四川大学华西医院	卢铀	中国	四川省	成都市
3	湖南省肿瘤医院	罗以	中国	湖南省	长沙市
4	北京肿瘤医院	王洁	中国	北京市	北京市
5	中山大学肿瘤医院	张力	中国	广东省	广州市
6	广州医学院第一附属医院	何建行	中国	广东省	广州市
7	Nat. Cancer Centre Hospital East	Dr. K. Yoh	Japan	Japan	Japan
8	Nat. Cancer Centre Hospital	Dr.T. Yamamoto	Japan	Japan	Japan
9	Shizuoko Cancer Centre	Dr. H. Murakami	Japan	Japan	Japan
10	Aichi Cancer Centre	Dr.T. Hida	Japan	Japan	Japan
11	Kinki Uni School of Medicine	Prof. K. Nakagawa	Japan	Japan	Japan
12	Osaka City General Hospital	Dr H Daga	Japan	Japan	Japan
13	Kobe City Medical Center	Dr K Tomii	Japan	Japan	Japan
14	Hyogo Cancer Center	Dr. M Satouchi	Japan	Japan	Japan
15	Yamaguchi-Ube Medical Center	Dr. K Aoe	Japan	Japan	Japan
16	Osaka Prefectural Medical Center	Dr. T Hirashima	Japan	Japan	Japan
17	Osaka Medical Center	Dr. Imamura	Japan	Japan	Japan
18	Osaka City University Hospital	Dr. S Kudo	Japan	Japan	Japan
19	Nagoya Medical Center	Dr. H Saka	Japan	Japan	Japan
20	Kitazato University hospital	Dr. Masuda	Japan	Japan	Japan
21	Kurashiki Center Hospital	Dr. Yoshioka	Japan	Japan	Japan
22	Vincent Hosp.	Hoon Kyo Kim	Korea	Korea	Korea
23	Severance Hosp (Shinchon)	Joo Hang Kim	Korea	Korea	Korea
24	Gil Univ. Hosp	Eun Kyung Cho	Korea	Korea	Korea
25	Severance Hosp (Gangnam)	Jae Yoon Im	Korea	Korea	Korea
26	Seoul St Mary’s Hosp	Jin Hyung Kang	Korea	Korea	Korea
27	Chungbuk National University Hospital	K Lee	Korea	Korea	Korea
28	Nat.Taiwan Uni. Hospital	Pan-Chyr Yang	中国	Taiwan	Taiwan
29	Taipei Veterans General Hospital	Chun-Ming Tsai	中国	Taiwan	Taiwan
30	Linkou Chang-Gung Memorial Hospital	Han-Pin Kuo	中国	Taiwan	Taiwan
31	Kaohsiung Medical University Hospital	Ming-Shyan Huang	中国	Taiwan	Taiwan
32	Keelung Chang Gung Memorial Hospital	Cheng-Hsu Wang	中国	Taiwan	Taiwan
33	Shuang Ho Hospital	Chih-Chen Chang	中国	Taiwan	Taiwan
34	E-DA Hospital	Yu-Feng Wei	中国	Taiwan	Taiwan
35	China Medical University Hospital	Te-Chun Hsia	中国	Taiwan	Taiwan
36	Taichang Veteran General Hospital	G Chang	中国	Taiwan	Taiwan
37	Chang Gung Medical Association	K Rau	中国	Taiwan	Taiwan

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	湖南省肿瘤医院伦理委员会	同意	2012-06-01
2	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2012-07-12
3	四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会	同意	2012-09-04
4	广州医学院第一附属医院医学伦理委员会	同意	2012-09-11
5	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2012-11-19
6	中山大学肿瘤防止中心伦理委员会	同意	2012-12-10

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 40 ； 国际: 188 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 61  ； 国际: 232 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2013-08-15；     国际：2012-02-02；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；