上海阿昔替尼片III期临床试验-阿昔替尼加最佳支持治疗晚期肝癌是否优于安慰剂的研究

登记号	CTR20132977	试验状态	已完成
申请人联系人	严怡	首次公示信息日期	2015-04-16
申请人名称	Pfizer Inc./ Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH/ 辉瑞投资有限公司

登记号	CTR20132977
相关登记号	暂无
药物名称	阿昔替尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	既往一次抗血管生成治疗失败的晚期肝细胞癌患者
试验专业题目	比较阿昔替尼联合最佳支持治疗和安慰剂联合最佳支持治疗的多中心、全球、随机、双盲研究
试验通俗题目	阿昔替尼加最佳支持治疗晚期肝癌是否优于安慰剂的研究
试验方案编号	A4061058	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	严怡	联系人座机	021-60432741	联系人手机号	暂无
联系人Email	yi.yan@pfizer.com	联系人邮政地址	上海市南京西路1168号中信泰富广场8层	联系人邮编	200041

主要目的：对于既往一次抗血管生成治疗失败的晚期HCC患者，比较接受阿昔替尼+最佳支持治疗（BSC）和安慰剂+BSC 的总生存期。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 N/A岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性 HCC（允许依据既往肿瘤活检标本获得 HCC 的诊断）或者一种及以上包括三相对比增强螺旋 CT、三相动态对比增 强 MRI 和对比增强超声检查影像学方法证实的肝内肿块，且不适合局部治疗 2 既往抗血管生成治疗失败。抗血管生成药物仅包括索拉非尼、贝伐单抗以及 brivanib。失败定义为 a) 在既往治疗过程中或既往治疗末次给药后出现有记录的 疾病进展（根据 RECIST 版本 1.1）；或 b) 对既往抗血管生成治疗不耐受。对既往抗血管生成治疗（任何剂量或治疗持续时间）不耐受定义为发生了导致停止治疗的有记录的治疗相关的3 或4 级不良事件。 3 根据RECIST 标准（1.1 版）存在可测量或不可测量病灶。 4 Child-Pugh A 级（5-6 分）或B 级（仅 7 分）患者。肝性脑病评分必须为1；腹水的评分应不超过2分且为临床不相关；判断Child-Pugh 分级见附录6 5 距离既往全身治疗末次给药、放疗或手术时间至少为2 周（距离既往重大手术 时间至少 4 周）。除外脱发或甲状腺功能减退，所有既往治疗相关毒性应恢复至 6 基线时测量 2 次血压，间隔至少1 小时，未发现不可控制的高血压。基线收缩压必须 7 18岁或以上。 8 ECOG 体力状况评分为0或1。 9 预计生存期>= 8 周。 10 实验室参数基线值在以下要求范围内：中性粒细胞>=1,500/μL；血小板>=75,000/μL；血红蛋白>=9.0 g/dL；血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST；血清谷草转氨酶 [SGOT]）和血清丙氨酸 氨基转移酶（ALT；血清谷丙转氨酶 [SGPT]）=2.8 g/dL（即Child-Pugh 评分不超过2）（附录 6）；总胆红素=2+，则收集24 小时尿，仅有24 小时尿蛋白定量＜2.0 g 的患者可入组。 11 在知情同意书上签署姓名和日期，表示患者（或其法定代理人，如果当地法规允许）在入组前已被告知所有相关事项 12 患者同意且有能力遵循研究访视计划、治疗方案、实验室检查以及其他研究步骤，包括完成患者报告结果（PRO）问卷表。
排除标准	1 既往接受过 1 个以上针对晚期 HCC 的一线全身治疗。 2 研究治疗开始前2周内接受过任何局部治疗（如放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉注射、射频消融、经皮乙醇注射或冷冻消融）；研究治疗开始前4周内接受过任何重大手术治疗。 3 存在肝性脑病（即，Child-Pugh 2 或 3 分）和/或临床相关的腹水（即，Child- Pugh 3 分）。 4 存在HCC 门静脉主干浸润（门静脉第1 支或第2 支浸润的患者允许入组）。 5 开始研究治疗前4周内出现NCICTCAE>=3度出血，或筛选前12 个月内出现过任何程度的静脉曲张性出血。 6 存在按照Paquet分级具有2级以上或存在任何红色症状的食管静脉曲张患者（仅在受试者接受预处理的情况下允许2 级患者入组，见附录5）和或溃疡患者。 7 筛选前28天内存在腹壁瘘、胃肠道穿孔或腹腔脓肿病史 8 给予研究药物前12个月内存在以下任何情况：严重不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉旁路移植、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外，短暂性脑缺血发作、深静脉血栓或肺栓塞。 9 癫痫病史或已知活动期癫痫、脑转移、脊髓压迫，或癌性脑膜炎或新发脑或脑膜病变。 10 筛选前7 天内有饮酒史且预期会在研究期间饮酒。 11 正在使用或预期会在研究期间使用含有已批准用于肝癌治疗的植物制剂，如康莱特等。 12 目前正在使用或预计需要使用强效细胞色素 P450（CYP）3A4/5 抑制剂（如葡 萄柚汁、酮康唑、奈法唑酮、伊曲康唑、咪康唑、红霉素、泰利霉素、克拉霉 素、印地那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、安普那韦、呋山那韦、地拉韦定）。 13 目前正在使用或预计需要使用CYP3A4/5 或CYP1A2 诱导剂（如，卡马西平、地塞米松、非尔氨脂、奥美拉唑、苯巴比妥、苯妥英、异戊巴比妥、奈韦拉平、扑米酮、利福布汀、利福平和圣约翰草）。 14 需要口服维生素K 拮抗剂进行抗凝治疗。允许使用低剂量抗凝剂以保持中心静脉通路装置的开放，或预防深静脉血栓。允许治疗性使用低分子量肝素。 15 胃肠道异常包括：无法口服药物；需要静脉内高能营养；既往手术操作影响吸收，包括全胃切除；过去6 个月内接受过活动性消化道溃疡的治疗，除非研究治疗前内镜检查确定溃疡已完全治愈；过去3 个月内曾出现呕血、便血、黑便等活动性胃肠道出血证据，与肿瘤无关，内镜或结肠镜检查无缓解；吸收不良综合征。 16 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性或是存在免疫缺陷综合征（AIDS）相关的 疾病。 17 恶性肿瘤病史（除肝细胞癌外），不包括接受根治性治疗的皮肤癌（除黑色素 瘤外）、乳腺原位癌、宫颈原位癌或其他根治性治疗的且2 年内无复发证据的恶性肿瘤。 18 痴呆或精神状态显著异常，影响受试者对知情同意书的理解，以及影响研究方案的依从性。 19 妊娠或哺乳期女性患者，或具有生育能力的男性或女性患者，在治疗期间以及终止研究治疗后6 个月内不愿意或无法采取有效的避孕措施。有效避孕措施的定义应与当地法规一致，由主要研究者或指定人员确定。 20 患有其它严重急、慢性生理或精神疾病或实验室检查异常，据研究者判断有可能增加参加研究或药物治疗相关的风险，或可能影响研究结果的解释，或研究者认为不适于入组的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿昔替尼片1mg 用法用量:片剂；规格1mg；直接口服，一日两次；服药剂量根据受试者耐受性调整；随机后7天内开始研究治疗。 2 中文通用名:阿昔替尼片5mg 用法用量:片剂；规格5mg；直接口服，一日两次；服药剂量根据受试者耐受性调整；随机后7天内开始研究治疗。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂胶囊1mg 用法用量:胶囊；规格1mg；直接口服，一日两次。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期，指首次服用研究药物至因任何原因死亡的时间。 根据最后一次获知受试者存活的日期进行计算。随机后数据缺失将使患者生存时间计算为至随机的日期，生存期计算为1天。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 无进展生存期 从随机至首次记录客观疾病进展或研究中因任何原因死亡的时间。以先出现的时间为准。 有效性指标 2 至肿瘤进展时间 从随机至首次记录客观疾病进展的时间。 有效性指标 3 客观缓解时间 根据RECIST标准达到确认的CR或PR的患者在随机化的患者中的所占的比例。 有效性指标 4 临床获益率 根据RECIST标准达到CR、PR或SD>=8周的患者在所有随机化患者中所占的比例。 有效性指标 5 缓解持续时间 首次记录客观缓解至首次记录客观疾病进展或因任何原因死亡的时间，以先出现的时间为准。 有效性指标 6 不良事件和实验室异常的类型，发生率，严重程度，持续时间及与研究药物相关性。 自受试者签署知情同意书之日起，至最后一次使用研究药物的28个日历日（含28天）内所发生的严重不良事件。 安全性指标 7 患者报告结果（PROs），包括根据肝胆肿瘤治疗功能评定量表（FACT-Hep） 评估健康相关生活质量和疾病相关症状，根据 EuroQol EQ-5D 自述问卷表（EQ-5D）评估健康状况。 对每个治疗组在每个时间点，都将总结完成FACT-Hep与EQ-5D的患者数及百分比。 有效性指标 8 血浆可溶性蛋白[Ang-2、MMP-2、VEGF-A、VEGF-C、sVEGFR2、SVEGFR3、HGF、sMET、SCF、sKIT、NGAL、SDF-1、IL-6、IL-8、E-选择素、MCP-3、 MIF、CCL5（也称为RANTES）] 第1周期第1天、基线后4周以及研究结束/退出研究时，收集所有受试者10 mL全血标本。 有效性指标 9 与血管生成和肿瘤生长相关的血浆 RNA 转录物。 第1周期第1天、基线后4周以及研究结束/退出研究时，收集所有受试者5 mL（2.5 ml*2管）全血标本。 有效性指标

1	姓名	樊嘉	学位	暂无	职称	教授
	电话	021-64041990-2917	Email	Fan.Jia@Zs-Hospital.Sh.Cn	邮政地址	上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	樊嘉	中国	上海	上海
2	广东省人民医院	陆骊工	中国	广东	广州
3	中国人民解放军第八一医院 307 Hospital of PLA	秦叔逵	中国	江苏	南京
4	军事医学科学院附属医院	徐建明	中国	北京	北京
5	江苏省肿瘤医院	冯继峰	中国	江苏	南京
6	安徽医科大学第一附属医院	潘跃银	中国	安徽	合肥
7	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	安徽医科大学第一附属医院医学伦理委员会	同意	2012-06-13
2	浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会	修改后同意	2012-09-19
3	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2012-11-01
4	江苏省肿瘤医院伦理委员会	同意	2012-11-07
5	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2012-11-28
6	南京八一医院伦理委员会	同意	2012-12-20
7	中国人民解放军第307医院药物临床试验伦理委员会	同意	2013-03-22

已完成

目标入组人数	国内: 28 ； 国际: 222 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 20  ； 国际: 224 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2011-04-18；     国际：2011-01-11；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2014-10-31；     国际：2016-12-20；