北京Crizotinib胶囊III期临床试验-比较Crizotinib与培美曲塞/顺铂/卡铂治疗非鳞状细胞肺癌临床研究

登记号	CTR20132985	试验状态	已完成
申请人联系人	严怡	首次公示信息日期	2015-04-20
申请人名称	Pfizer Inc./ Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH/ 辉瑞制药有限公司

登记号	CTR20132985
相关登记号	暂无
药物名称	Crizotinib胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	ALK阳性的晚期非小细胞肺癌NSCLC
试验专业题目	比较Crizotinib与培美曲塞/顺铂/卡铂治疗携带间变型淋巴瘤激酶基因位点易位或倒位未经治疗非鳞状细胞肺癌患者
试验通俗题目	比较Crizotinib与培美曲塞/顺铂/卡铂治疗非鳞状细胞肺癌临床研究
试验方案编号	A8081014	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	严怡	联系人座机	021—60432741	联系人手机号	暂无
联系人Email	yi.yan@pfizer.com	联系人邮政地址	上海市南京西路1168号中信泰富广场8层	联系人邮编	200041

主要目的：证明在具有ALK基因位点易位或倒位事件的晚期非鳞状细胞NSCLC患者中，Crizotinib（A组）在延长PFS方面优于一线化疗顺铂/培美曲塞或卡铂/培美曲塞（B组）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 NA岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 组织学或细胞学确诊的局部晚期但不适合局部治疗，复发或转移性非鳞状非小细胞肺癌。 2 ALK分离FISH检测法显示ALK基因易位或倒位阳性（如，形成EML4—ALK融合），表现为5和3端ALK探针距离增宽或是5端探针缺失。 3 之前未对局部晚期或转移疾病进行过系统性治疗， 允许之前对于I—III期疾病的辅助化疗或对于局部晚期疾病的联合化疗—放疗，但必须在有文件记录的疾病进展之前大于12个月已完成。 4 具有脑转移的患者仅当经过了治疗并且神经学上稳定，已至少2周未再继续使用皮质类固醇如地塞米松，并且没有使用排除标准第12—14条中的药物时，方可入组。 5 任何大手术必须在研究治疗开始前至少4周已经完成。任何之前的放疗（除姑息治疗外）或较小的手术/操作必须在研究治疗开始前至少2周已结束。姑息放疗（小于等于10野）应在crizotinib治疗开始前48小时完成。任何急性毒性必须已经恢复至小于等于1级（除脱发外）。 6 肿瘤必须具有根据RECIST定义的可测量病灶（版本1.1）。 7 女性或男性，年龄至少18岁（对于在日本入组的患者：要求所有年龄小于20岁的患者均需获得法定代理人的知情同意；对于在印度入组的患者，年龄上限为65岁）。 8 ECOG体力状态评分为0—2分。 9 具有足够的器官功能，定义如下：肝功能：1 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）以及血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）小于等于2.5倍正常值上限（ULN），如果肝功能异常由潜在恶性疾病所致，则AST和ALT小于等于5倍ULN。在法国入组且ALT 大于等于3和小于等于5 x ULN的患者必须没有晚期纤维化证据（通过Fibrotest检测的结果大于0.48）（附录1）。2 总血清胆红素小于等于1。5倍ULN。骨髓功能：1 绝对中性粒细胞计数（ANC）大于等于1500/uL。2 血小板大于等于100，000/uL。3 血红蛋白大于等于9.0 g/dL。肾功能：1 肌酐清除率（基于改良的Cockcroft—Gault公式）大于等于 60 ml/min。 10 患者在知情同意书上签署姓名和日期，表明患者（或其法定代表）在入组前已被告知所有此研究的相关事项。 11 患者同意且有能力遵循计划的研究访视、治疗方案、实验室检查以及其他研究步骤，包括完成患者报告结果（PRO）。 12 处于育龄期的男性和女性患者必须同意在整个研究期间和给予最后一剂分配的治疗后90天内采取高效避孕措施。随机分到B组的男性患者必须在进行最后一次化疗后180天内采取高效避孕措施。如果研究者认为患者有生育能力并且处于性活动期，他/她则属于育龄患者。
排除标准	1 目前正在其他治疗性的临床研究中接受治疗。患者是研究中心的工作人员或这些工作人员的亲属或是直接参与执行本项试验的辉瑞公司的员工。 2 之前接受过直接靶向于ALK的治疗 3 肿瘤性脑膜炎，或软脑脊膜疾病 4 脊髓压迫，除非经过治疗患者达到良好的疼痛控制并且神经学功能稳定或恢复。 5 给予研究药物前3个月内出现以下情况者：心肌梗塞、重度/不稳定心绞痛、冠状动脉或外周动脉旁路移植，或脑血管意外包括一过性脑缺血发作。经过适当的抗凝血治疗者可以入组。 6 目前有充血性心力衰竭。 7 目前有NCI—CTCAE分级大于等于2级的心脏心律不齐，未经控制的任何分级的心房纤颤，或机读ECG的QTc间期大于470 msec。不推荐同时使用已知可延长QTc的药物产品，这些药物应避免。在附录9中给出了这些药物的一个列表。 8 分级大于等于1级的外周神经病（CTCAE版本4.0）。 9 分级3或4级的大面积弥漫性/双肺间质纤维化或间质性肺疾病病史或现存疾病，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化病史，但不包括既往放射性肺炎史。 10 之前接受过Crizotinib治疗。 11 妊娠或处于哺乳期。 12 在给予首剂crizotinib前7天内使用已知为CYP3A4强效抑制剂的药物或食物，包含但不仅限于：泼那韦，阿扎那韦，克拉霉素，地拉韦啶，地尔硫卓，红霉素，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，三乙酰竹桃霉素，维拉帕米，伏立康唑，以及葡萄柚或葡萄柚汁。允许局部使用这些药物（如果适用），比如2%酮康唑乳膏。 13 在给予首剂crizotinib前12天内使用已知为CYP3A4 强效诱导剂的药物，包括但不限于：卡马西平，苯巴比妥，苯妥英钠，利福布丁，利福平，以及圣约翰草。 14 目前使用为CYP3A4底物，并有较窄的治疗指数的药物，包括但不限于：双氢麦角胺，麦角胺，匹莫齐特，阿司咪唑*，西沙必利*，和特非那丁*（*已经从美国市场上撤回）。 15 曾患恶性肿瘤（当前NSCLC除外）：近3年内，如果患者存在活动期恶性肿瘤证据则不能入组本研究（非黑色素瘤皮肤癌、或宫颈原位癌、或局部和已治愈的前列腺癌除外）。 16 已知的HIV感染。 17 患有其他严重急慢性生理（包括严重的胃肠道疾病例如腹泻或溃疡）或精神疾病、或正在接受血液透析的终末期肾脏疾病、或实验室检查异常、根据研究者和/或申办方的判断，有可能增加参加研究或研究治疗相关的风险，因此不适于入组的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:克唑替尼胶囊 用法用量:胶囊剂；规格：250mg；口服，一天两次，每次250mg，连续服用。如出现毒性反应，根据方案要求做相应的剂量调整或暂停用药。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:卡铂 用法用量:注射液；规格：150mg/15ml/支，卡铂AUC为5或6mg.min/ml；一周期一次，21天为一周期，最多6个周期。卡铂将会在培美曲塞输注结束后大约30分钟开始按照医院常规静脉注射（IV）。 2 中文通用名:顺铂 用法用量:注射液；规格10mg/支，顺铂75mg/m2；一周期一次，21天为一周期，最多6个周期。顺铂将会在培美曲塞输注结束后大约30分钟开始按照医院常规静脉注射（IV）。 3 中文通用名:培美曲塞 用法用量:注射液；规格0.5g/瓶，静脉注射（IV），每次500mg/m2，第1天静脉滴注10分钟以上或按照当地临床实践要求的时间，21天为1周期。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 OS 从随机日到任何原因引起的死亡事件 安全性指标 2 ORR 从开始服药到数据截止日（获得CR/PR的受试者比例） 有效性指标 3 DR 从第一次记录的客观肿瘤缓解（CR/PR）到第一次记录的肿瘤进展或任何原因导致的死亡，以先发生者为准 安全性指标 4 TTR 从随机日到第一次记录的客观肿瘤缓解（CR/PR） 有效性指标 5 12W-DCR 12周（获得CR/PR/SD的受试者比例） 有效性指标 6 TTP 从随机日到第一次记录的客观肿瘤进展 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ORR（由独立的影像学实验室记录）、OS、12周的DCR、1年的和18个月的OS、DR以及TTR。 NA 有效性指标 2 不良事件（AE）和任何实验室异常的类型、发生率、严重程度以及与研究药物的关系。 签署知情同意书之日至末次用药后28天 安全性指标 3 Crizotinib的血浆浓度（包括其活性代谢物，如适当）。 访视周期1，访视周期2，访视周期3和访视周期5 有效性指标 4 具有每种EML4—ALK融合蛋白的ALK融合变异体的患者比例。 第1、2、3和5周期早晨给药 前和后3和5小时 和Tmax 附近 有效性指标 5 患者报告的疾病症状包括疼痛、呼吸困难以及咳嗽的恶化时间。 签署知情同意书到末次用药后的28天。 安全性指标 6 HRQoL，疾病/治疗相关的症状以及总体健康状态。 签署知情同意书之日至末次用药后28天 安全性指标 7 住院以及由于特定的不良事件（例如，血液系统事件）而使用的合并用药等HCRU 签署知情同意书之日至末次用药后28天 安全性指标

1	姓名	石远凯	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	010-67781331	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京	北京
2	军事医学科学院附属医院	刘晓晴	中国	北京	北京
3	四川大学华西医院	王永生	中国	四川	成都
4	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
5	上海市胸科医院	韩宝惠	中国	上海	上海
6	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海	上海
7	广东省人民医院	吴一龙	中国	广东	广州
8	华中科技大学同济医学院附属协和医院	伍钢	中国	湖北	武汉

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2011-07-28
2	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2011-08-17
3	中国人民解放军第307医院药物临床试验伦理委员会	同意	2011-08-29
4	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	修改后同意	2011-09-06
5	四川大学华西医院临床试验专委会	修改后同意	2011-09-08
6	上海市胸科医院伦理委员会	同意	2011-09-20
7	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2011-09-20
8	上海市肺科医院医学伦理委员会	修改后同意	2011-10-13
9	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2011-10-17
10	四川大学华西医院临床试验专委会	同意	2011-10-20
11	南京八一医院伦理委员会	同意	2011-11-14
12	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2011-11-22

已完成

目标入组人数	国内: 24 ； 国际: 334 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 39  ； 国际: 349 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2011-10-28；     国际：2011-11-13；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2016-11-30；     国际：2016-11-30；