南京MSC2156119J其他临床试验-MSC2156119J在HCC亚洲受试者中的疗效、安全性和药代动力学（PK）

登记号	CTR20140873	试验状态	进行中
申请人联系人	默克医学热线	首次公示信息日期	2015-05-07
申请人名称	Merck KGaA/ 默克雪兰诺（北京）医药研发有限公司

登记号	CTR20140873
相关登记号	暂无
药物名称	MSC2156119J
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	治疗晚期的肝细胞癌
试验专业题目	在亚洲肝功能Child-Pugh A、MET+晚期肝细胞癌受试者中评价MSC2156119J对比索拉非尼的疗效、安全性和PK的多中心、随机、Ib/II期试验
试验通俗题目	MSC2156119J在HCC亚洲受试者中的疗效、安全性和药代动力学（PK）
试验方案编号	EMR200095-004	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	默克医学热线	联系人座机	400-810-8186	联系人手机号	暂无
联系人Email	Oncology-MI@merckgroup.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区将台路甲2号诺金中心25层	联系人邮编	100022

Ib期 在肝功能Child-Pugh A级的晚期肝细胞癌（HCC）受试者中，确认MSC2156119J以21天为1周期、每日一次口服给药的II期推荐剂量（RP2D），II期 在肝功能Child-Pugh A级的MET+ 晚期HCC受试者中，比较MSC2156119J单药和索拉非尼一线治疗的疗效（以至进展时间（TTP）作为衡量指标）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其他	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 组织学或细胞学确诊的肝细胞癌 2 中期HCC的BCLC B期，不适合手术和/或局部区域治疗，或在手术和/或局部区域治疗后出现疾病进展的受试者，或晚期HCC的BCLC C期受试者。(局部区域治疗不得包括索拉非尼) 3 出现疾病进展或对晚期HCC的既往标准治疗不耐受的受试者（仅适用于Ib期韩国受试者） 4 要求进行肿瘤活检（不包括细针抽吸和细胞学样本）以检测MET状态（推荐新 鲜治疗前肿瘤活检，但存档的肿瘤样本是可接受的）。 5 由中心实验室（仅在II期试验）确定为MET+（Ib期为回顾性，在II期用于受试者的选择），MET+指符合下列标准：c-Met蛋白过表达，是指免疫组化法显示大部分（≥50%）肿瘤细胞MET染色强度为中等 [2+] 或较强 [3+];注：这项Ib期试验的主要目的是确定MSC2156119J在HCC受试者中的RP2D、安全性和PK特征，因此，MET+状态对于Ib期并不是一个入选标准。 6 Child-Pugh A类，无脑病（按照筛选评估） 7 亚洲男性或女性，18岁或以上 8 具有符合实体瘤缓解评价标准（RECIST 1.1版）的可测量病灶既往接受过局部 治疗的靶病灶不可以用作可测量病灶，除非有资料记录表明治疗后出现明确的疾病进展（仅限II期） 9 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为 0 或 1; 10 研究者按照药品说明书和临床判断，评估为适合接受索拉非尼治疗（仅在II期试验中）; 11 已签署知情同意书并注明日期，这表明受试者入选前已知晓试验的所有相关方面; 12 愿意且能够依从计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他试验程序; 13 研究者判断预期寿命至少3个月;
排除标准	1 既往接受过全身性抗癌治疗的晚期HCC，包括靶向治疗（例如，索拉非尼）、化疗或其他任何试验药物（仅在II期试验中） 2 既往接受过针对HGF/c-Met通路的药物治疗 3 试验治疗第1天之前的4周内接受既往局部-区域治疗（例如，大手术、放疗 [不包括姑息性骨放疗和浅表病灶放疗]、肝动脉栓塞、经导管动脉生化栓塞、化疗栓塞、射频消融、经皮乙醇注射、冷冻消融）;注：根据当地机构建议，姑息性骨放疗应限于有限的放射野内，姑息性治疗应是短期治疗，且仅用于姑息性治疗；并应在首次给予试验治疗前至少7天内完成; 4 肝移植既往史; 5 基线时的实验室指标：血红蛋白小于等于8.5g/dL (在之前的14天内没有进行过输血或服用生长因子）；中性粒细胞小于1.5×10的9次方/L ；血小板小于60×10的9次方/L （在之前的7天内没有进行输血或服用生长因子)； 总胆红素大于3mg/dL；天冬氨酸氨基转移酶（AST)/丙氨酸氨基转移酶（ALT)大于5×正常上限（ULN)；肾功能受损：血清肌酐大于等于1.5 × ULN,或按照Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率小于60mL/min (如果计算出的CrCl小于60mL/min,研究者可能会要求确认24小时CrCl。这种情况下，应排除24小时CrCl小于60mL/min的受试者）；CrCL（ml/min)=(140-年龄（岁））×体重（kg)和72×血肌酐（mg/dL)之比{ ×0.85（女性受试者）} ；国际标准化比值(INR)大于2.3 （根据修订版Child-Pugh分级指南；见附录B)；白蛋白 6 既往或目前有HCC以外的其它癌症病史，已接受治愈性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌或其他接受治愈性治疗且至少5年无疾病迹象的癌症除外。 7 有症状的或未治疗的已知中枢神经系统（CNS）或脑转移; 8 存在吞咽困难、吸收障碍或其他慢性胃肠道疾病、或可能妨碍依从性和/或试验 药物吸收的病史; 9 在试验治疗第1天之前4周内临床上明显胃肠道出血; 10 心脏功能受损：近期超声心动图显示左心室射血分数小于45% （注：如无充血性心力衰竭病史，则不需要对筛选期左心室射血分数进行评估，除非临床上有指征。）；严重心律失常；不稳定型心绞痛；纽约心脏病协会（NYHA）III级和IV级充血性心力衰竭；试验治疗第1天前的最近12个月内存在心肌梗死；心包积液； 11 采用标准治疗未得到控制的高血压（血压未稳定在≤150/90 mmHg范围内）; 12 具有长QT综合征家族史、或者使用了任何一种已知可以延长QT/QTc间期的药物，或者出现明显的QT/QTc间期延长（例如重复出现QTc间期>450毫秒）的受试者; 13 已知人免疫缺陷病毒（HIV）感染; 14 患有急性胰腺炎和/或慢性胰腺炎，伴随脂肪酶和/或淀粉酶升高的受试者，存在确证该诊断的临床症状和/或影像学研究（仅适用于中国大陆受试者）。 15 已知或疑似对索拉非尼（仅II期）和MSC2156119J的任何成分存在药物超敏反应; 16 妊娠期或哺乳期女性受试者，或者，不愿意或不能在从接受研究药物之前2周开始一直到研究药物末次给药后3个月这一期间内采用高效节育/避孕方法预防怀孕的有生育能力的男性和女性。高效避孕方法是指始终正确使用时失败率低（每年低于1%）的方法。 17 合并接受了禁用药物治疗; 18 研究者认为可能会使参加试验相关的风险升高的物质滥用、其他急性或慢性医学或精神疾病或者实验室检查异常； 19 在试验治疗第1天前的28天内、或者在短于试验性治疗的一个周期长度内（取更短的时间），参加了另一项干预性临床试验，或者受试者出现的试验性治疗引起的AE还没有恢复至1级或以下。 20 既往癌症治疗相关毒性未恢复到基线水平或0-1级（脱发除外）; 21 存在研究者认为可能会不利于研究实施的任何合并医学疾病的受试者; 22 具有临床意义的第三空腔积液（尽管使用了利尿剂），例如中度至大量腹水需要引流，或者需要引流或导致呼吸急促的胸腔积液; 23 门静脉主干或腔静脉由于HCC完全阻塞。（门静脉主干定义为脾与肠系膜上静脉汇会处与左右静脉第一分叉之间的门静脉段）

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:MSC2156119J片 用法用量:片剂，规格25mg;进食后口服；每日一次；I期：第一剂量组每次300mg；第二剂量组每次500mg；第3剂量组每次1000mg；II期：每次500mg。 2 中文通用名:MSC2156119J片 用法用量:片剂，规格100mg;进食后口服；每日一次；I期：第一剂量组每次300mg；第二剂量组每次500mg；第3剂量组每次1000mg；II期：每次500mg。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:索拉非尼片，英文名：Sorafenib；商品名：多吉美 用法用量:片剂，规格200mg;每天早晚各口服一次，每次剂量为400mg,在空腹状态下于进食之前1小时或进食之后2小时用整杯水（大约200mL）送服,每日总剂量为800mg。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：受试者在第一个周期（即 ，首次给药之后21天）内至少出现1例剂量限制性毒性（DLT）的发生率。 安全监查委员会会议 安全性指标 2 I期：其他不良事件（AEs）的发生率及其类型。 安全监查委员会会议 安全性指标 3 II期：由独立审查委员会（IRC）评估的至疾病进展时间（TTP）。TTP是指从随机分组到观察到IRC评估的影像学疾病进展（PD）的时间（单位：月）。 主要分析 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者评估的无进展生存期（PFS）。PFS时间是指从随机分组之日到首次观察到疾病进展（基于研究者评估）之间的时间，或者在随机分组或末次肿瘤评估之后42天内因任何原因所致死亡的日期（以最先发生者为准）之间的时间（单位：月）。 主要分析 有效性指标 2 总体生存（OS）时间。OS时间是指从随机分组到死亡的时间（单位：月） 主要分析 有效性指标 3 研究者评估的至疾病进展时间（TTP）。TTP 是指从随机分组到观察到影像学证实的PD（基于研究者评估）的时间（单位：月）。 主要分析 有效性指标 4 至症状进展时间（TTSP）。TTSP是指从随机分组之日到症状恶化（指采用FSHI-8评估，总分较基线增加至少4分以上）或恶化至ECOG PS 4的时间（月）。 主要分析 有效性指标 5 客观缓解（OR）。OR是指从随机分组到首次出现PD期间的、按照当地影像学评估属于最佳总体缓解的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。 缓解不需要按照RECIST 1.1版确认。 主要分析 有效性指标 6 疾病控制。疾病控制是指从随机分组到首次出现PD期间的、按照当地影像学评估属于最佳总体缓解的CR、PR或稳定性疾病（SD）。 如果是SD的情况，在进入研究并在随机分组以后42天之内，测量结果必须至少有一次符合SD标准。 主要分析 有效性指标 7 药物暴露 主要分析 安全性指标 8 AEs的发生率与类型〔按照国立癌症研究所（NCI）-CTCAE4.0版分级〕：所有治疗中出现的不良事件（TEAEs）、相关TEAEs、治疗中出现的严重不良事件（SAEs）、相关治疗中出现的SAEs、≥ 3级的TEAEs、≥ 3级的相关TEAEs、导致治疗永久中断的TEAEs。 主要分析 安全性指标 9 死亡发生率和原因，其中包括末次给予研究药物之后33天内的死亡。 OS分析 安全性指标 10 根据NCI-CTCAE（4.0 版）分级的实验室安全性检查 主要分析 安全性指标 11 生命体征、12导联ECG、体格检查（包括体重改变）和ECOG 体力状况。 主要分析 安全性指标 12 Ib期：PK终点（只适用MSC2156119J）：从时间0至时间t的曲线下面积（AUC0-t）、1个给药间隔n期内的血药浓度-时间曲线下面积（AUCtau）、最大浓度（Cmax）、1个给药间隔期内的平均血浆浓度（Cay）、观察到的最小血浆浓度（Cmin）、浓度达峰时间（tmax）和末次给药后从时间0直到无限的曲线下面积（AUC0-∞）、表观清除率（Cl/f）、终末期表观容积分布（Vz/f）、稳态分布容积（Vss/f）、曲线下面积表观终末速率常数（λz）和半衰期（t1/2）（适当时）。 安全监查委员会会议 安全性指标 13 II期：需要确定的人群PK终点包括根据MSC2156119J的血浆浓度得出的清除率和分布容积（探索性终点）。 主要分析 安全性指标 14 IRC评估的无进展生存期（PFS）。 主要分析 有效性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	暂无	职称	教授
	电话	+86 25 80864029	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	中国南京市 南京杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	南京八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海	上海
3	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
4	中山大学肿瘤防治中心	陈敏山	中国	广东	广州
5	中国人民解放军南京军区福州总医院	陈曦	中国	福建	福州
6	中国人民解放军第四军医大学第一附属医院西京医院	韩国宏	中国	陕西	西安
7	首都医科大学附属北京友谊医院	曹邦伟	中国	北京	北京
8	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州
9	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东	广州
10	中国人民解放军第三〇七医院	徐建明	中国	北京	北京
11	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海
12	哈尔滨肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
13	Asan Medical Center	Prof. Yoon-Koo Kang	韩国	首尔	首尔
14	Severance Hospital, Yonsei University Health System	Dr. Hye Jin Choi	韩国	首尔	首尔
15	Seoul National University Hospital	Dr. Tae-You Kim	韩国	首尔	首尔
16	Samsung Medical Center	Dr. Ho Yeong Lim	韩国	首尔	首尔
17	The Catholic University of Korea Seoul St. Mary’s Hospital	Prof. Jong Young Choi	韩国	首尔	首尔
18	Korea University Anam Hospital	Prof. Yeul Hong Kim	韩国	首尔	首尔
19	National Cancer Center	Dr. Joong-Won Park	韩国	首尔	首尔
20	Keimyung University Dongsan Hospital	Dr. Hong Suk Song	韩国	首尔	首尔
21	Kyungpook National University Hospital	Dr. Won Young Tak	韩国	首尔	首尔
22	Pusan National University Hospital	Dr. Jeong Heo	韩国	首尔	首尔
23	Seoul National University Bundang Hospital	Dr. Jee Hyun Kim	韩国	首尔	首尔
24	Taipei Veterans General Hospital	Dr. Yee Chao	中国	台北	台北
25	Taichung Veterans General Hospital	Dr. Teng-Yu Lee	中国	台北	台北
26	National Taiwan University Hospital	Dr. Ann-Lii Cheng	中国	台北	台北
27	National Cheng Kung University Hospital	Dr. Chia-Jui Yen	中国	台北	台北
28	Mackay Memorial Hospital	Dr. Tsang-En Wang	中国	台北	台北
29	Chang Gung Memorial Hospital, Linkou	Dr. Shi-Ming Lin	中国	台北	台北
30	Chi Mei Medical Center, Liou Ying	Dr. Chao-Jung Tsao	中国	台北	台北
31	Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital	Dr. Kun-Ming Rau	中国	台北	台北
32	Changhua Christian Hospital	Dr. Hsu-Heng Yen	中国	台北	台北
33	Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital	Prof. Shinn-Cherng Chen	中国	台北	台北
34	南京医科大学第一附属医院	束永前	中国	江苏	南京
35	天津医科大学肿瘤医院	宋天强	中国	河北	天津
36	济南军区总医院肿瘤科	王宝成	中国	山东	济南
37	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南	长沙
38	北京肿瘤医院	郝纯毅	中国	北京	北京
39	陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）	梁后杰	中国	重庆	重庆

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	军事医学科学院附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2015-01-26
2	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2015-03-11
3	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2015-03-30
4	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2015-12-07
5	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2016-04-25
6	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2016-08-29

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 竞争入组， 没有确定的人数 ； 国际: PhI: 约21人（最终入组患者数基于出现DLT的患者数、安全性和PK数据以及安全监查委员会的决定）PhII：约140人 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: phaseIb 1+phaseII 26  ； 国际: phaseIb 27+phaseII 90 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-07-20；     国际：2015-05-28；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；