南京他克莫司胶囊III期临床试验-他克莫司胶囊和环磷酰胺注射剂治疗狼疮性肾炎的试验

登记号	CTR20140883	试验状态	已完成
申请人联系人	施华卫	首次公示信息日期	2014-12-24
申请人名称	Astellas Pharma Co. Limited/ Astellas Ireland Co., Ltd./ 安斯泰来制药（中国）有限公司

登记号	CTR20140883
相关登记号	暂无
药物名称	他克莫司胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	狼疮性肾炎
试验专业题目	比较他克莫司胶囊和环磷酰胺注射剂治疗狼疮性肾炎的疗效和安全性的III期、随机、开放、平行对照、多中心研究
试验通俗题目	他克莫司胶囊和环磷酰胺注射剂治疗狼疮性肾炎的试验
试验方案编号	F506-CL-0912	方案最新版本号	6.0
版本日期:	2018-12-25	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	施华卫	联系人座机	021-61353652	联系人手机号
联系人Email	andy.shi@astellas.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市黄浦区延安东路618号东海商业中心2期6楼	联系人邮编	200001

评估他克莫司胶囊对狼疮性肾炎患者诱导缓解的疗效和安全性，并与环磷酰胺注射剂的疗效和安全性进行比较，说明他克莫司胶囊非劣效于环磷酰胺注射剂。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 60岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18-60岁之间的中国成年人，体重指数（BMI）大于等于18.5且小于27，男女不限； 2 诊断为系统性红斑狼疮（依据1997年美国风湿病协会诊断标准，见附录3）； 3 入组前24周内肾活检诊断为III, IV, V, III+V, IV+V型狼疮性肾炎（根据2003年国际肾脏学协会和肾脏病理学协会（ISN/RPS）LN的分类）； 4 24小时尿蛋白大于等于1.5g，Scr小于260umol/L (或3mg/dl); 5 患者本人或其法定代表人或见证人签署书面知情同意书。
排除标准	1 II或VI型狼疮性肾炎，或肾活检慢性指数（CI）大于3；或伴TMA； 2 入组前30天内接受免疫抑制剂（吗替麦考酚酯（MMF）、环孢霉素、甲氨喋呤、氮介、苯丁酸氮介、雷公藤制剂，来氟米特等）治疗且持续时间超过一周； 3 入组前30天内接受过他克莫司（局部用药除外）或环磷酰胺治疗； 4 入组前30天内接受过一个疗程的甲基强的松龙（MP）冲击治疗或丙种球蛋白治疗或血浆置换； 5 有他克莫司、环磷酰胺或甲强龙过敏史的患者； 6 妊娠、哺乳或不愿采取避孕措施的患者； 7 预计维持性透析将超过8周的患者；或进入观察前已经透析大于2周者； 8 以往曾行肾移植或计划近期进行肾移植的患者； 9 血肌酐（Scr）大于等于260umol/L(或3mg/dl)或估算的肾小球滤过率（eGFR）小于30ml/(min.1.73平方米); 根据MDRD公式：175x （Scr (mg/dL)的负1.154 次方）x （年龄的负0.203次方） x 1.212（黑色人种）x 0.742 （女性）； 10 患有肝功能障碍的患者（谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）超过或等于实验室正常值上限的3倍）或胆红素超过或等于实验室正常值上限的3倍； 11 已诊断为糖尿病的患者； 12 3个月内有过胃肠道出血史或胰腺炎； 13 经过饮食或降钾治疗不能控制的高血钾（超过实验室正常值上限）； 14 患有狼疮性肺炎或肺损伤的患者； 15 非继发于系统性红斑狼疮的贫血（血红蛋白小于7g/dl）或骨髓抑制的患者（白细胞小于3.0x10的9次方/L,和/或中性粒细胞小于1.5x10的9次方/L，和/或血小板小于50x10的9次方/L）； 16 先天性心脏疾病、心律不齐、心力衰竭等严重的心血管疾病； 17 有难治性高血压（定义为同时使用3种不同类型的降压药[其中一类是利尿药]，血压仍高于180/110 mmHg）； 18 5年内有复发的肿瘤患者； 19 随机化前2周内有严重感染需要使用静脉抗生素； 20 乙肝、丙肝病毒感染的患者；活动性结核的患者；严重的免疫缺陷疾病（包括活动性巨细胞病毒感染（CMV IgM抗体阳性）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等）的患者； 21 狼疮性脑病的患者或其他威胁生命的系统性红斑狼疮的并发症； 22 在入组前三个月内参加过其他临床试验的患者； 23 研究医师判断患者的情况不适合参加此试验。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:他克莫司胶囊 用法用量:胶囊剂；规格1mg；餐前1小时空腹口服。分早晚2次服用，服药间隔12小时。起始剂量4mg/天，首剂给药14天后开始剂量调整，目标血药浓度4-10ng/ml。治疗持续168天。 2 中文通用名:他克莫司胶囊 用法用量:胶囊剂；规格1mg；餐前1小时空腹口服。分早晚2次服用，服药间隔12小时。起始剂量4mg/天，首剂给药14天后开始剂量调整，目标血药浓度4-10ng/ml。治疗持续168天。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:环磷酰胺注射剂 用法用量:注射剂；规格0.2g；静脉注射，每4周1次，连续6次，每次溶于250ml生理盐水静脉滴注；起始剂量0.75g/平方米BSA，此后，剂量调整目标0.5-1.0g/平方米BSA。治疗持续168天。 2 中文通用名:环磷酰胺注射剂 用法用量:注射剂；规格0.2g；静脉注射，每4周1次，连续6次，每次溶于250ml生理盐水静脉滴注；起始剂量0.75g/平方米BSA，此后，剂量调整目标0.5-1.0g/平方米BSA。治疗持续168天。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 终点评估（24周）的缓解率（部分缓解＋完全缓解） 给药后24周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 除外访视2的每次访视的24小时尿蛋白（第1天，第4、8、12、16、20、24周）及其与基线比较的24小时尿蛋白变化量； 给药后24周 有效性指标 2 除外访视2的每次访视的血清白蛋白（第1天，第1、2、4、8、12、16、20、24周）及其与基线比较血清白蛋白变化量； 给药后24周 有效性指标 3 除外访视2的每次访视的血肌酐（第1天，第1、2、4、8、12、16、20、24周）及其与基线比较血肌酐变化量； 每次访视与基线比较eGFR, 根据MDRD公式：175 x （Scr（mg/dL）的负1.154次方） x（年龄的负0.203次方） x 1.212 (黑色人种) x0.742 (女性)） 给药后24周 有效性指标 4 第4周、12周、24周的SLE-DAI、免疫指标(ESR, C3, C4, dsDNA)；以及第4周、12周、24周与基线比较的SLE-DAI，免疫指标变化量； 给药后24周 有效性指标 5 24周时肾活检AI（活动性指数）和 CI（慢性指数），以及第24周与基线比较的变化量； 给药后24周 有效性指标 6 在治疗期的24周内，试验组和对照组中转换为其他免疫抑制剂治疗的患者的百分比； 给药后24周 有效性指标 7 24周内，血肌酐升至基线时两倍的患者百分比，dsDNA、ANA阳性转阴性的患者百分比。 给药后24周 有效性指标

1	姓名	刘志红	学位	医学博士	职称	院士/教授
	电话	025-84801992	Email	njszb1978@163.com	邮政地址	江苏省-南京市-江苏省南京市中山东路305号
	邮编	210008	单位名称	南京军区南京总医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	南京军区南京总医院	刘志红	中国	江苏省	南京市
2	郑州大学第一附属医院	刘章锁	中国	辽宁省	沈阳市
3	吉林大学第二医院	苗里宁	中国	吉林省	长春市
4	东南大学附属中大医院	刘必成	中国	江苏省	南京市
5	华中科技大学同济医学院附属同济医院	徐钢	中国	湖北省	武汉市
6	华中科技大学同济医学院附属协和医院	刘建社	中国	湖北省	武汉市
7	广西壮族自治区人民医院	彭小梅	中国	广西省	南宁市
8	郑州大学第一附属医院	刘章锁	中国	河南省	郑州市
9	厦门大学附属中山医院	关天俊	中国	福建省	厦门市
10	上海交通大学医学院附属仁济医院	倪兆慧	中国	上海市	上海市
11	青岛大学附属医院	徐岩	中国	山东省	青岛市
12	南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）	邢昌赢	中国	江苏省	南京市
13	四川大学华西医院	付平	中国	四川省	成都市
14	大连医科大学附属第二医院	赵久阳	中国	辽宁省	大连市
15	北京大学人民医院	左力	中国	北京市	北京市
16	中南大学湘雅医院	周巧玲	中国	湖南省	长沙市
17	北京大学第一医院	赵明辉	中国	北京市	北京市
18	天津医科大学第二医院	李荣	中国	天津市	天津市
19	吉林大学第一医院	许钟镐	中国	吉林省	长春市
20	中国医科大学附属盛京医院	李德天	中国	辽宁省	沈阳市
21	浙江大学医学院附属第一医院	陈江华	中国	浙江省	杭州市
22	河北医科大学第三医院	李玉坤	中国	河北省	石家庄市
23	深圳市第二人民医院	何永成	中国	广东省	深圳市
24	新疆医科大学第一附属医院	李静	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
25	复旦大学附属华山医院	薛骏	中国	上海市	上海市
26	上海交通大学医学院附属瑞金医院	陈晓农	中国	上海市	上海市
27	柳州市工人医院	黄向阳	中国	广西省	柳州市
28	河北医科大学第二医院	李绍梅	中国	河北	石家庄市
29	丽水市人民医院	张小如	中国	浙江省	丽水市
30	安徽医科大学第一附属医院	吴永贵	中国	安徽省	合肥市
31	广西医科大学第一附属医院	廖藴华	中国	广西省	南宁市
32	无锡市人民医院	王凉	中国	江苏省	无锡市
33	中南大学湘雅二医院	刘映红	中国	湖南省	长沙市
34	山西医科大学第二医院	王利华	中国	山西省	太原市
35	天津医科大学总医院	闫铁昆	中国	天津市	天津市
36	南方医科大学第三附属医院	邹和群	中国	广东省	广州市
37	四川省人民医院	李贵森	中国	四川省	成都市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广西壮族自治区人民医院伦理委员会	同意	2014-11-25
2	吉林大学第二医院医学伦理委员会	同意	2014-12-02
3	中国人民解放军沈阳军区总医院医学伦理委员会	同意	2014-12-03
4	郑州大学第一附属医院科研/药物临床试验伦理委员会	同意	2014-12-23
5	东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会	同意	2014-12-24
6	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2014-12-30
7	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2014-12-30
8	大连医科大学附属第二医院伦理委员会	同意	2015-01-16
9	厦门大学附属中山医院医学伦理委员会	同意	2015-01-20
10	上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会	同意	2015-01-22
11	青岛大学附属医院医学伦理委员会	同意	2015-01-27
12	中南大学湘雅医院医学伦理委员会	同意	2015-02-13
13	四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会	同意	2015-03-04
14	南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）伦理委员会	同意	2015-03-11
15	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2015-04-01
16	天津医科大学第二医院医学伦理委员会	同意	2015-08-24
17	北京大学第一医院临床试验伦理委员会	同意	2015-09-01
18	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2015-10-22

已完成

目标入组人数	国内: 294 ；
已入组人数	国内: 314 ；
实际入组总人数	国内: 314  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-01-31；
第一例受试者入组日期	国内：2015-03-10；
试验完成日期	国内：2018-09-13；