北京Sofosbuvir片III期临床试验-Sofosbuvir 联合利巴韦林（±干扰素）治疗慢性丙肝研究

登记号	CTR20150250	试验状态	已完成
申请人联系人	张洁	首次公示信息日期	2015-07-20
申请人名称	Gilead Sciences, Inc./ Gilead Sciences Limited/ 精鼎医药研究开发（上海）有限公司

登记号	CTR20150250
相关登记号	CTR20150249;
药物名称	Sofosbuvir 片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	丙型肝炎病毒感染
试验专业题目	评估Sofosbuvir 联合利巴韦林（±聚乙二醇干扰素）在慢性HCV感染者中的疗效和安全性的III期、多中心、开放性、随机临床研究
试验通俗题目	Sofosbuvir 联合利巴韦林（±干扰素）治疗慢性丙肝研究
试验方案编号	GS-US-334-0115	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	张洁	联系人座机	010-58771058	联系人手机号	暂无
联系人Email	jenny.zhang2@gilead.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区朝外大街16号1幢5层70-71室	联系人邮编	100020

1. 通过停止治疗后第12 周时具有持续病毒学应答（SVR）的受试者比例（SVR12,定义为治疗后第12 周时HCV RNA低于定量下[LLOQ]），确定SOF+利巴韦林联合或不联合PEG-IFNα 的抗病毒疗效; 2. 通过对累积安全性数据的审查，评估SOF+RBV，联合或不联合Peg-IFNα的安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 愿意并能够提供书面知情同意 2 男性或女性，年龄≥18 岁 3 体重≥40 kg 4 在筛选时HCV RNA≥104IU/mL 5 无HCV 治疗经历（HCV GT-1、2、3 或6），定义为没有接受过任何干扰素（IFN）、利巴韦林（RBV）或其他获批的或试验性的针对HCV 的直接抗病毒制剂。被研究者判定的不适合干扰素治疗的初治受试者必须基于以下至少一种合并症进行分配，以下合并症被视为具有干扰素治疗后恶化的风险： 具体信息请参照如下序号6-12项内容。 6 自身免疫性疾病包括但不限于：皮肌炎，免疫（先天的）血小板减少性紫癜，炎性肠道疾病，间质性肺疾病，间质性肾炎，多发性肌炎，牛皮癣，类风湿性关节炎，结节病，系统性红斑狼疮 7 显著精神疾病迫使住院或残疾期或精神病，精神分裂症，双相情感障碍，中度抑郁，情感分裂性障碍，自杀意念或自杀未遂的病史 8 癫痫 9 控制不佳的甲状腺功能不全；甲状腺功能减退症（促甲状腺素（TSH）≥2倍的正常值上限（ULN）和≤10倍的正常值上限）或甲状腺功能亢进症（TSH0.1μIU/ mL） 10 视网膜疾病 11 控制不佳的糖尿病（糖化血红蛋白（HbA1c）>7.0%） 12 以上没有特别列出的其他相关干扰素禁忌症（包括年龄），但与Gilead医学监查员或研究主管讨论后可能会获得批准。 13 或者有HCV 治疗经历（仅HCV GT-1、2、3 或6）并有医疗记录，包含之前IFN治疗的详细信息，以便将之前治疗应答按如下分类：见序号14-16项下内容。 14 IFN不耐受：受试者完成的IFN治疗≤12周（结束时间≥筛选前3个月），终止治疗的原因是由于出现至少以下一项IFN相关情况或情况显著恶化：● 因IFN 出现显著的局部或全身性不良反应（例如过敏、注射部位反应）；● 需要住院治疗的精神疾病，或出现残疾或精神病、精神分裂症、双相障碍、抑郁症、情感障碍、自杀或自杀倾向；● 显著的认知受损；● 神经病变；● 致残性流感类似症状（关节痛、疲劳、发热、肌痛）；● 胃肠道毒性反应，如恶心、呕吐或腹泻；● 血小板减少（血小板 15 无应答：受试者在治疗期间没有取得HCV RNA水平无法测出的效果 16 复发/突破：受试者在治疗期间或结束治疗4周内实现HCV RNA水平无法测出，但没有实现持续病毒学反应（SVR） 17 在筛选时经中心实验室确定为HCV 基因型1、2、3 或6，任何非明确结果将排除受试者的参与。 18 确认慢性HCV 感染的记录，如下之一：a) 至少在基线/第一天访视前6个月内，抗HCV抗体检测阳性，或HCV RNA阳性，或HCV基因分型检测阳性，或b) 在基线/第一天随访前，有进行过肝活检并证明存在慢性HCV感染 19 肝硬化确认[最多20%的研究受试者可能有代偿性肝硬化]：a) 肝硬化定义为以下任何一种情况：i) 肝活检显示肝硬化（例如Metavir 评分=4 或Ishak 评分≥5）；ii) Fibroscan 的结果>12.5kPa，提示肝硬化。b) 没有肝硬化定义为以下任何一种情况：i) 筛选前2 年内的肝活检显示没有肝硬化；ii) 在基线/第一天的6 个月内Fibroscan 的结果≤12.5kPa。 20 在肝硬化受试者中，必须有在基线/第一天的6 个月内的肝脏影像排除肝细胞癌（HCC） 21 筛选心电图无明显的临床异常 22 筛选时受试者必须具有以下实验室指标参数：a) ALT≤10X正常值上限（ULN）；b) AST≤10XULN；c) 直接胆红素≤1.5XULN；d) 血小板≥50000/μL。对于被分配接受伴随药物Peg-IFNα的受试者，血小板≥90,000/μL。e) 对于被分配接受伴随药物Peg-IFNα的受试者：白细胞计数≥ 2,500/μL，嗜中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1,500/μL；f) HbA1c≤8.5%；g) 按Cockcroft-Gault公式计算，肌酐清除率（CLcr）≥50mL/min；h) 女性受试者血红蛋白≥11g/dL，男性受试者≥12 g/dL；i) 白蛋白≥3g/dL；j) INR≤1.5 X ULN，除非受试者已知有血友病或接受会影响INR的抗凝疗法后情况稳定；k) 对于被分配接受伴随药物Peg-IFNα的受试者，促甲状腺激素(TSH) ≤ULN；对于未接受Peg-IFNα的受试者，TSH必须> 0.1 μIU/mL且≤ 10 x ULN。 23 在有生育能力的女性（定义见附录4），在筛选时血清妊娠测试结果必须为阴性以及在随机分配之前的基线/第一天尿妊娠试验结果为阴性。 24 男性受试者和有生育能力的女性受试者，必须同意在发生异性性交行为时使用方案指定的避孕方法 25 经研究者确定，除了慢性HCV 感染之外，受试者必须一般健康状况良好。 26 受试者必须能够遵循研究药物给药的剂量指导，能够完成研究评估进度。
排除标准	1 当前或既往存在任何以下情况：有临床意义的疾病（除HCV 之外）或任何其他重大医疗疾病，可能会干扰受试者的治疗、评估或遵守方案；如果受试者目前正在接受一次可能有临床意义的疾病（除HCV 之外）评估，也被排除在外。 2 可能会妨碍研究药物吸收的胃肠道紊乱或术后疾病。 3 血液采集困难和/或采血静脉通路不佳。 4 临床肝脏失代偿（即腹水、肝性脑病或静脉曲张破裂出血）。 5 实体器官移植。 6 重大肺部疾病、严重心脏疾病或卟啉病。 7 精神科住院、企图自杀和/或在过去5 年内因其精神疾病出现一段时期的残疾。患有精神疾病的受试者（无前面提到的情况），如果经过稳定的治疗方案在基线/第一天前治疗至少12 个月以上控制良好，或在过去12 个月无需药物治疗，可以入组。 8 筛选前5 年内存在恶性肿瘤，外科手术切除已治愈的特定癌症除外（例如基底细胞皮肤癌等）。正接受潜在恶性肿瘤评估的受试者不得入选。 9 严重的药物过敏反应（如过敏性反应或肝脏毒性）。 10 如果经治（仅限GT-1、2、3 或6），之前接触过一种直接针对NS5B 聚合酶的抗病毒药物。 11 孕妇或哺乳期女性，或其女性伴侣怀孕的男性。 12 非HCV 原因导致的慢性肝脏疾病（例如血色素沉着症、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、胆管炎）。 13 乙型肝炎病毒（HBV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 14 在基线/第一天之前2 个月内献血或失血超过400 毫升。 15 有RBV 治疗禁忌症，包括重要临床意义的血红蛋白病史（例如镰状细胞疾病、地中海贫血症）。 16 使用任何禁止的伴随用药，如第5.6 节中所述范围内。 17 除了研究药物之外，从筛选前12 周内直至完成最终的治疗随访访视，禁止使用任何干扰素（除了根据研究方案为接受SOF+ Peg-IFNα+利巴韦林治疗的受试者提供干扰素外）或HCV 特异治疗。 18 长期使用全身性免疫抑制剂（例如，泼尼松剂量相当于>10 mg/天），硫唑嘌呤或单克隆抗体如英夫利昔单抗等。 19 已知对利巴韦林、Sofosbuvir、Peg-IFNα、代谢产物或制剂成分过敏，适用时可用于潜在的研究组 20 除了上面列出的排除标准外，下面的排除标准也适用于被分配接受伴随药物Peg-IFNα 的受试者（第4 组）：a. 有Peg-IFNα禁忌；b. 存在自身免疫性疾病（例如，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病、严重程度大于邮件中所述的牛皮癣）；c. 重度慢性阻塞性肺疾病（例如，FEV1≤50%预计值）；d. 显著心脏疾病病史，包括依据心电图（ECG）和/或病史的心肌梗塞；e. 有临床意义的视网膜疾病病史

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Sofosbuvir片 用法用量:片剂；规格400mg；口服，一天一次，每次400mg，于早晨和RBV一起与食物同服。HCVGT-1和GT-6、符合IFN使用条件的初治和经治受试者持续服用12周。不符合IFN使用条件/IFN不耐受的HCVGT-1和GT-6受试者持续服用24周。GT-2初治和经治受试者持续服用12周。GT-3初治和经治受试者持续服用24周。 2 中文通用名:利巴韦林片 用法用量:片剂；规格0.1g；口服，将按每日1000-1200mg给药（体重 3 中文通用名:聚乙二醇干扰素α-2a注射液 用法用量:注射液；180μg/0.5ml/支；皮下注射，每周一次，为期12周。医护人员还将会指导受试者依照标准惯例通过皮下注射Peg-IFNα进行自我给药。HCVGT-1和GT-6、符合IFN使用条件的初治和经治受试者持续治疗12周。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	nttttttttttnttttttttttntttttttttttntttttttttttnttttttttttt 序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要的疗效终点是全分析集（FAS）人群的SVR12（终止治疗后12 周后HCVRNAnttttttttttt 终止治疗后12周 有效性指标ntttttttttttttttttttttt 2 主要的安全性终点是任何导致终止研究药物的不良事件。 从第一次研究药物剂量直到最后一次研究药物给药后30天收集的所有安全性数据将按治疗方案进行总结 nttttttttttt安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择

1	姓名	魏来，医学博士	学位	暂无	职称	教授
	电话	010-66583666	Email	weilai@pkuph.edu.cn	邮政地址	北京市西城区西直门南大街11号北大人民医院感染科
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	魏来	中国	北京	北京
2	吉林大学白求恩第一医院	牛俊奇	中国	吉林	长春
3	上海交通大学医学院附属瑞金医院	谢青	中国	上海	上海
4	中山大学附属第三医院	高志良	中国	广东	广州
5	四川大学华西医院	唐红	中国	四川	成都
6	华中科技大学同济医学院附属同济医院	宁琴	中国	湖北	武汉
7	首都医科大学附属北京地坛医院	成军	中国	北京	北京
8	南方医科大学南方医院	侯金林	中国	广东	广州
9	中国医科大学附属盛京医院	窦晓光	中国	辽宁	沈阳
10	首都医科大学附属北京佑安医院	段钟平	中国	北京	北京
11	首都医科大学附属北京友谊医院	贾继东	中国	北京	北京
12	南京市第二医院	杨永峰	中国	江苏	南京
13	昆明医科大学第一附属医院	李武	中国	云南	昆明
14	河北医科大学第三医院	南月敏	中国	河北	石家庄
15	南昌大学第一附属医院	张伦理	中国	江西	南昌
16	江苏省人民医院	李军	中国	江苏	南京
17	广西医科大学第一附属医院	江建宁	中国	广西	南宁
18	中南大学湘雅二医院	龚国忠	中国	湖南	长沙
19	浙江大学附属第一医院	李兰娟	中国	浙江	杭州
20	济南省传染病医院	牟壮博	中国	山东	济南
21	上海市公共卫生临床中心	巫善明	中国	上海	上海
22	广州市第八人民医院	许敏	中国	广东	广州
23	北京大学第一医院	王贵强	中国	北京	北京
24	福建医科大学附属第一医院	江家骥	中国	福建	福州
25	海南省人民医院	林锋	中国	海南	海口
26	重庆医科大学附属第二医院	胡鵬	中国	重庆	重庆
27	Severance Hospital, Yonsei University Health System	Ahn, Sang Hoon	韩国	Seoul	Seoul
28	Korea University Guro Hospital	Byun, Kwan soo	韩国	Seoul	Seoul
29	Dong-A University Medical Center	Han, Sang-Young	韩国	Busan	Busan
30	Pusan National University Hospital	Heo, Jeong	韩国	Busan	Busan
31	Seoul National University Bundang Hospital	Jeong, Sook-Hyang	韩国	Gyeonggi-do	Seongnam-si
32	Gachon University Gil Medical Center	Kim, Ju-Hyun	韩国	Incheon	Incheon
33	Seoul National University Hospital (SNUH)	Kim, Yoon-Jun	韩国	Seoul	Seoul
34	Soonchunhyang University Bucheon Hospital	Kim, Young Seok	韩国	Gyeonggi-do	Bucheon
35	Gangnam Severance Hospital	Lee, Kwan Sik	韩国	Seoul	Seoul
36	Inje University Busan Paik Hospital	Lee, Youn-Jae	韩国	Busan	Busan
37	Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine	Lim, Young-Suk	韩国	Seoul	Seoul
38	Samsung Medical Center	Paik, Seung Woon	韩国	Seoul	Seoul
39	Korea University Ansan Hospital	Suh, Sang Jun	韩国	Gyeonggi-do	Ansan-si
40	Kyungpook National University Hospital	Tak, Won Young	韩国	Daegu	Daegu
41	The Catholic University of Korea - Seoul St. Mary’s Hospital	Yoon, Seung-Kew	韩国	Seoul	Seoul
42	National Cheng Kung University Hospital	Chang, Ting-Tsung	中国	台南	台南
43	Chi Mei Hospital	Chen, Chih-Chou	中国	台南	台南
44	Chang Gung Memorial Hospital-Keelong	Chien, Rong-Nan	中国	基隆	基隆
45	Taipei Veterans General Hospital	Chu, Chi-Jen	中国	台北	台北
46	Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital	Chuang, Wan-Long	中国	高雄	高雄
47	Changhua Christian Hospital	Hsu, Yu-Chun	中国	彰化	彰化
48	Chang Gung Medical Foundation. Kaohsiung Branch	Hu, Tsung-Hui	中国	高雄	高雄
49	National Taiwan University Hospital	Kao, Jia-Horng	中国	台北	台北
50	E-Da Hospital	Lo, Gin-Ho	中国	高雄	高雄
51	China Medical University	Peng, Cheng-Yuan	中国	台中	台中
52	Chang Gung Medical Foundation-Linkou Branch	Sheen, I-Shyan	中国	桃园	桃园
53	Mackay Memorial Hospital	Wang, Horng-Yuan	中国	台北	台北
54	Queen Mary Hospital	Lai Ching Lung	中国	香港	香港
55	Chinese University of Hong Kong (CUHK) - Institute of Digest	Chan Henry Lik-Yuen	中国	香港	香港
56	National Hospital of Tropical Diseases	Kinh Nguyen	越南	Hanoi	Hanoi
57	Ho Chi Minh City Hospital for Tropical Diseases	Yen Lam	越南	Ho Chi Minh City	Ho Chi Minh City
58	Bach Mai Hospital	Long Dao	越南	Hanoi	Hanoi
59	People's Hospital 115	Phuong Le	越南	Ho Chi Minh City	Ho Chi Minh City
60	Saigon Liver Clinic	Phiet Pham	越南	Ho Chi Minh City	Ho Chi Minh City
61	Medic Medical Center	Thuy Pham	越南	Ho Chi Minh City	Ho Chi Minh City

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2015-06-02

已完成

目标入组人数	国内: 360 ； 国际: 657 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 389  ； 国际: 636 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-06-26；     国际：2013-12-20；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2016-11-03；     国际：2016-10-24；