枸橼酸托法替布片其他临床试验-评价治疗类风湿性关节炎药物托法替布安全性有效性研究

登记号	CTR20150696	试验状态	已完成
申请人联系人	郑飞	首次公示信息日期	2017-07-27
申请人名称	辉瑞制药有限公司/ Pfizer Inc./ Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH/ Almac Clinical Services Limited

登记号	CTR20150696
相关登记号	暂无
药物名称	枸橼酸托法替布片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	两个剂量的托法替布与一种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂相比治疗类风湿关节炎受试者的3B/4期随机安全性终点研究
试验通俗题目	评价治疗类风湿性关节炎药物托法替布安全性有效性研究
试验方案编号	A3921133；修订版4	方案最新版本号	方案修订8
版本日期:	2019-03-18	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	郑飞	联系人座机	010-85161468	联系人手机号	13581739783
联系人Email	fei.zheng@pfizer.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-东城区朝阳门北大街五矿广场B座9层	联系人邮编	100010

本项研究的主要目的是评价托法替布5mg每日2次（BID）和托法替布10mgBID与一种肿瘤坏死因子（TNFi）抑制剂相比的安全性；联合主要终点为参加研究期间发生的裁定的重要心血管不良事件（MACE）和裁定的除非黑色素瘤皮肤癌以外的恶性肿瘤。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其他	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	50岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 有本人签字并注明日期的知情同意书证明受试者（或其法定代表）已知晓有关研究的各个方面。 2 年龄必须在50岁或以上。 3 患有中度至重度类风湿关节炎，甲氨蝶呤单药治疗疗效不佳，2010美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟的类风湿关节炎分类标准评分≥6分。 4 活动时有≥6个压痛/疼痛关节并且有≥6个肿胀关节（28个关节计数）。 5 在中心实验室通过高灵敏度分析（hs-CRP）检测C反应蛋白≥0.3 mg/dL。 6 符合美国风湿病学会（ACR）1991年RA总体功能状态标准修订版的I、II或III类，其中日常自理活动包括穿衣、吃饭、洗澡、梳洗和如厕；非职业（娱乐和/或休闲）以及职业（工作、上学、家务）活动是受试者希望的，年龄和性别特定项目。I类– 完全能够进行日常活动（自理、职业和非职业活动）。II类– 能够进行日常自理和工作活动，但非职业活动受限。III类- 能够进行日常自理活动，但职业和非职业活动受限。 7 在进行筛选访视前已经连续使用甲氨蝶呤至少4个月并且在基线访视前每周使用稳定剂量的甲氨蝶呤辅以叶酸或亚叶酸至少6周。只有当更高剂量存在有证据的不耐受或毒性时才允许甲氨蝶呤的剂量低于15 mg/周。任何情况下都不允许剂量高于25 mg/周。叶酸剂量应至少在每周5 mg以上；亚叶酸剂量应至少在每周2.5 mg以上。 8 在筛选时有至少以下一项心血管危险因素：1）诊断为高血压。2）高密度脂蛋白（HDL） 9 受试者必须愿意并能够遵守计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。 10 有生育可能的男性和女性受试者必须同意在整个研究期间采用高效避孕方法，并在分配的治疗末次给药后避孕至少28天。如果在研究者看来受试者在生物学上能够生育并且性生活活跃，则他/她就有生育可能。 11 有生育可能的女性受试者的妊娠检查必须为阴性。 12 没有生育可能的女性受试者必须至少符合以下标准之一： 1)接受过有证据的子宫切除术和/或双侧卵巢切除术； 2) 有医学确证的卵巢衰竭； 3)达到了绝经后状态，定义为：已连续12个月停止常规月经并且没有其他病理或生理原因；血清卵泡刺激素（FSH）水平在实验室的绝经后女性参考值范围内。 13 必须筛查受试者的活动性结核或未充分治疗的结核感染（活动性或隐匿性），表现如下：a. 筛选时进行的QuantiFERON Gold TM In-Tube试验结果阴性 ● 除非受试者已经进行了活动性或隐匿性结核的充分治疗或在筛选前3个月进行并记录过QuantiFERON Gold TM In-Tube试验结果为阴性，否则都要求这一项。● 结核菌素皮试（TST）阴性即硬结
排除标准	1 受试者是直接参与试验操作的研究中心工作人员或其家属、受研究者管理的其他工作人员或直接参与试验操作的辉瑞员工。 2 符合ACR 1991年RA总体功能状态标准修订版的分类IV的受试者（即日常自理、职业和非职业活动受限）。 3 妊娠女性、哺乳女性、有生育可能的性活跃男性和女性不愿意或不能在研究期间或在研究药物末次给药后28天内使用方案中列出的高度有效避孕方法者。 4 有感染或感染史的受试者： a. 在基线访视前2周内有任何需要治疗的感染。 b. 在过去6个月内有任何需要住院、肠道外使用抗菌治疗或研究者认为有临床意义的任何感染。 c. 人工关节感染而假体仍在原位。 d. 复发性（发作超过1次）带状疱疹或播散性（单次发作）带状疱疹或播散性（单次发作）单纯疱疹。 e. 受试者将筛查人免疫缺陷病毒（HIV）。检出HIV阳性的受试者将被排除在研究之外。 f. 受试者将筛查乙型肝炎感染。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性但乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性的受试者必须继续检查乙型肝炎表面抗体（HBsAb）。如果HBsAb为阴性，则受试者将被排除在研究之外。 g. 受试者将筛查丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）。HCV Ab阳性受试者将检查丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）。只有HCV Ab或HCV RNA阴性的受试者才能入组研究。 h. 排除目前有活动性结核感染或既往有活动性或隐匿性结核但没有接受充分治疗或不能证实充分治疗的受试者。 5 目前有恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史的受试者，经过了充分治疗或切除的皮肤非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外。 6 有任何未能控制的有临床意义的实验室检查异常或以下任何实验室检查异常： a. 有造血系统异常证据或血红蛋白1.5 倍正常值上限（x ULN） g. 使用Cockcroft-Gault公式计算的肾小球滤过率估计值（GFR） 7 除排除标准和合并用药限制使用的化合物类别外，在本研究开始前4周内或研究性化合物停药5个半衰期内（以较长者为准）和/或在参加研究期间参加过其他研究性药物的研究（1–4期）。 8 受试者要求或已经接受过在附件2中列出的任何禁用合并用药，包括： a. 受试者在研究药物首次给药前6周内、在研究药物治疗期间任何时候或停药后6周内接种过活疫苗或减毒活疫苗。 b. 受试者曾经接受过托法替布治疗。 c. 在研究入组时，受试者正在接受除MTX之外的生物或非生物DMARDs治疗，或抗疟药在洗脱期内。 d. 以前对阿达木单抗（美国；波多黎各和加拿大）或依那西普（所有其他国家）有过反应不充分、不耐受、过敏或超敏反应的经历，或者禁用阿达木单抗（美国；波多黎各和加拿大）或依那西普（所有其他国家）者。 9 患有纽约心脏学会（NYHA）功能分类系统III类或IV类心衰的受试者。 10 筛查12导联心电图证实受试者有需要紧急治疗的临床意义的异常（如急性心肌梗死、严重心动过速或心动过缓）或提示有严重基础心脏疾病（如心肌病、重要先天性心脏病、所有导联低电压）。 11 在基线访视前1个月内受试者有大创伤或接受过大手术。 12 受试者有除RA和Sjogren综合征之外的任何风湿自身免疫病。 13 受试者的直系亲属有遗传性免疫缺陷。 14 受试者有淋巴细胞增生性疾病（如EB病毒（EBV）相关性淋巴细胞增生性疾病）、有淋巴瘤、白血病病史或体征和症状提示目前患有淋巴疾病。 15 酒精或物质滥用，除非在研究药物首次给药前已完全戒断超过6个月。 16 可能会使参加研究或使用研究药物的风险增加，或可能干扰研究结果的解释的其他重度急性或慢性内科或精神疾病或实验室检查异常，经研究者判断，受试者不适合入组研究。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:枸橼酸托法替布片 用法用量:枸橼酸盐片剂；规格5mg或10mg；口服，一天两次，每次5mg或10mg，直至宣布研究结束。 2 中文通用名:枸橼酸托法替布片 用法用量:枸橼酸盐片剂；规格5mg或10mg；口服，一天两次，每次5mg或10mg，直至宣布研究结束。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:通用名：注射用依那西普；英文名：EtanerceptforInjection；商品名：恩利；成分：依那西普 用法用量:预充式注射器；50mg；皮下注射；每周一次，每次50mg，直至宣布研究结束。 2 中文通用名:通用名：注射用依那西普；英文名：EtanerceptforInjection；商品名：恩利；成分：依那西普 用法用量:预充式注射器；50mg；皮下注射；每周一次，每次50mg，直至宣布研究结束。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 恶性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌（已裁定）除外P20 试验开始直至结束 安全性指标 2 重要心血管不良事件（MACE）（已裁定） n● 心血管死亡 n● 因急性心肌梗死（MI）导致死亡n● 心源性猝死 n● 心衰导致死亡 n● 卒中导致死亡 n● 心血管手术导致死亡n● 心血管出血导致死亡 n● 其他心血管原因导致的死亡：外周动脉疾病 试验开始直至结束 安全性指标 3 非致死性急性心肌梗死（MI） 试验开始直至结束 安全性指标 4 任何分类的非致死性卒中，包括可逆性局灶性神经障碍，有影像学证据证明符合缺血或出血的新脑部病灶。 试验开始直至结束 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 机会性感染事件，包括结核（已裁定） 试验开始直至结束 安全性指标 2 肝脏事件（已裁定） 试验开始直至结束 安全性指标 3 除MACE以外的心血管事件（已裁定） 试验开始直至结束 安全性指标 4 所有不良事件（AEs），包括严重不良事件（SAEs） 试验开始直至结束 安全性指标 5 有临床意义的异常实验室参数 试验开始直至结束 安全性指标 6 全因死亡率（已裁定） 试验开始直至结束 安全性指标 7 导致研究药物永久性或暂时停药的原因 试验开始直至结束 安全性指标

1	姓名	张晓	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13922255387	Email	13922255387@163.com	邮政地址	广东省-广州市-中山二路106号
	邮编	510080	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2016-01-29
2	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2017-10-24
3	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2018-11-26
4	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2019-06-11
5	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2019-09-26

已完成

目标入组人数	国内: 50-200 ； 国际: 4000 ；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 4372 ；
实际入组总人数	国内: 1  ； 国际: 4372 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-11-28；     国际：2014-03-14；
第一例受试者入组日期	国内：2016-11-28；     国际：2014-03-14；
试验完成日期	国内：2020-12-03；     国际：2020-12-03；