北京注射用IMM2902I期临床试验-评价IMM2902治疗HER2表达的晚期实体瘤的安全性、耐受性和初步有效性

登记号	CTR20212375	试验状态	进行中
申请人联系人	张如亮	首次公示信息日期	2021-09-22
申请人名称	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司

登记号	CTR20212375
相关登记号	暂无
药物名称	注射用IMM2902
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	HER2表达的晚期实体瘤
试验专业题目	一项开放、多中心、首次人体的剂量递增和早期剂量扩展的I期临床研究，旨在评价IMM2902治疗HER2表达的晚期实体瘤的安全性、耐受性和初步有效性
试验通俗题目	评价IMM2902治疗HER2表达的晚期实体瘤的安全性、耐受性和初步有效性
试验方案编号	IMM2902-001	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2021-06-24	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	张如亮	联系人座机	021-58356573	联系人手机号
联系人Email	ruliang.zhang@immuneonco.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区紫萍路908弄7号楼	联系人邮编	201203

主要研究目的： 观察IMM2902在HER2表达的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，从而确定IMM2902单药治疗的最大耐受剂量（MTD）和扩展期推荐剂量（RDE）（Ia期）。 进一步观察IMM2902在HER2过表达或低表达的不可切除局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性（Ib期）。 次要研究目的 评价IMM2902在HER2表达的晚期实体瘤患者中的初步抗肿瘤疗效； 评价IMM2902在HER2表达晚期实体瘤患者体内的药代动力学（PK）特征； 评价IMM2902在HER2表达的晚期实体瘤患者中的免疫原性。 探索性研究目的 探索IMM2902的暴露量与效应和安全性的关系； 探索受试者肿瘤组织基线HER2表达水平与疗效的关系； 探索受试者给药后外周血中细胞因子表达和疗效的关系； 探索受试者给药后外周血中淋巴细胞亚群分布特征与疗效的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署知情同意书，并遵循方案要求； 2 年龄≥18岁，且≤75岁，性别不限； 3 预期生存时间≥12周； 4 HER2表达：n经免疫组化技术（IHC）或荧光原位杂交技术（FISH）检测原发灶或转移灶肿瘤组织HER2蛋白表达或HER2基因扩增。 Ia期（剂量递增阶段）:nHER2表达定义为IHC1+、IHC2+或IHC3+，不要求FISH检测，可接受当地有资质医疗机构检测结果。nIb期（剂量扩展阶段）：nHER2过表达定义为IHC3+或IHC2+/FISH+；HER2低表达定义为IHC1+或IHC2+/FISH-，结果必须在筛选期由研究中心病理实验室检测证实； 5 临床诊断：nIa期（剂量递增阶段）：n经组织学或细胞学确诊的HER2表达（IHC1+、IHC2+或IHC3+）的晚期实体瘤患者，既往接受标准治疗进展、治疗无效或无标准治疗方案，包括但不限于乳腺癌、胃癌（包括胃食管结合部腺癌）、尿路上皮癌、胆道癌、卵巢癌、结肠癌和非小细胞肺癌等。nIb期（剂量扩展阶段），包括3个队列：n队列1：经组织学或细胞学确诊的HER2表达的不可切除局部晚期或转移性乳腺癌，包括2个亚组：nHER2过表达（IHC3+或IHC2+/FISH+）组：既往至少接受二线抗HER2治疗（包括但不限于曲妥珠单抗）后复发或疾病进展；nHER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH-）组：既往接受二线或二线以上系统治疗失败（包括标准化疗方案、PD-1/PD-L1抑制剂治疗等）。n队列2：经组织学或细胞学确诊的HER2表达的不可切除局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌），包括2个亚组：nHER2过表达（IHC3+或IHC2+/FISH+）组：既往接受一线抗HER2治疗（包括但不限于曲妥珠单抗联合铂类和5-氟尿嘧啶）后复发或疾病进展；nHER2低表达（IHC1+或IHC2+/FISH-）组：既往接受二线或二线以上系统治疗失败（包括标准化疗方案、PD-1/PD-L1抑制剂治疗等）;n队列3：经组织学或细胞学确诊的HER2过表达（IHC3+或IHC2+）其它类型晚期实体瘤（不包括乳腺癌和胃癌），既往接受标准治疗后复发或疾病进展，包括但不限于尿路上皮癌、胆道癌、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌、非小细胞肺癌等； 6 纳入研究Ib期的患者需提供新鲜或最近一次治疗后的存档肿瘤组织及其病理学报告，以检测HER2表达状态。如不能提供组织标本，建议患者重新进行肿瘤活检； 7 根据实体瘤评价标准（RECISTv1.1），可测量病灶（螺旋CT扫描最长径≥10mm，如果病灶为淋巴结，则短径≥15mm；且病灶未接受过放疗）；Ia期（剂量递增阶段）：可评估病灶（靶病灶或非靶病灶）；Ib期（剂量扩展阶段）：根据RECISTv1.1标准的可测量病灶（靶病灶）； 8 体力状况评分ECOG0或1分； 9 器官功能水平必须符合下列要求：n骨髓：中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L，血小板计数≥85×109/L，血红蛋白≥90g/L，且14天内未接受过输血或生物反应调节剂（如促粒细胞、红细胞生长因子等）治疗；n肝脏：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，碱性磷酸酶（ALP）≤1.5×ULN，谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）均≤2.5×ULN；如果有肝转移，则TBIL≤3.0×ULN，AST和ALT均≤5.0×ULN；n心脏：左心室射血分数（LVEF）≥50%（ECHO证实）；n肾脏：肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（根据Cockcroft-Gault公式）； 10 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（除正在接受治疗性抗凝药物以外）； 11 既往系统性化疗、根治性/广泛性放疗或其他抗肿瘤药物治疗的相关不良事件恢复至（NCICTCAEv5.0）≤1级（脱发和周围神经病变 12 蒽环类药物累积剂量多柔比星≤360mg/m2或其等效剂量，表柔比星≤720mg/m2； 13 育龄期患者必须在研究中至最后一次给药后6个月内采取有效的避孕措施。
排除标准	1 首次给药前4周内接受过最后一次全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗、生物制剂等；首次给药前2周内接受过激素抗肿瘤治疗、小分子靶向治疗；首次给药前2周内针对非靶病灶进行姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的IL11）；首次给药前1周内接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药； 2 首次给药前4周接受靶向SIRPα-CD47信号轴的治疗药物，如CD47抗体、SIRPα融合蛋白、SIRPα抗体以及SIRPγ融合蛋白； 3 原发中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤或经局部治疗失败（放疗或手术治疗）的活动性CNS转移患者，但允许下列患者入组：a.无症状脑转移；b.临床症状稳定（即在首次给药前4周未见影像学进展，且任何神经系统症状均已恢复至基线水平），且无需皮质类固醇激素和其他针对脑转移治疗≥4周； 4 药物未能控制的高血压（收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）或肺动脉高压或不稳定型心绞痛；给药前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；纽约心脏病协会（NYHA）标准3-4级的慢性心力衰竭病史；有临床意义的瓣膜病；需要治疗的严重心律失常（除外房颤、阵发性室上性心动过速），包括QTc男性≥450ms、女性≥470ms（以Fridericia公式计算）；入组前12个月内脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）等； 5 给药前3月内有动脉血栓、深静脉血栓和肺栓塞史； 6 有因晚期恶性肿瘤或其并发症或严重肺部原发疾病导致的休息时中度或重度呼吸困难史，或当前需要连续吸氧治疗，或目前患有间质性肺疾病（ILD）或肺炎、重度慢性阻塞性肺病、重度肺功能不全、有症状的支气管痉挛等病史； 7 首次给药前5年内罹患其他恶性肿瘤。除外：a.已根治的宫颈原位癌或非黑色素瘤皮肤癌；b.已根治且五年内无复发的第二原发癌；c.研究者认为双原发癌均能从本研究中获益；d.研究者已经明确排除转移灶是属于哪种原发肿瘤来源者； 8 可能引起消化道出血或穿孔的疾病（如十二指肠溃疡、肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等）；患有慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者（除全结肠和直肠切除者），即使在非活动期也应排除；患有遗传性非息肉病性结直肠癌或家族性腺瘤性息肉病综合征者；既往有肠穿孔、肠瘘史，而经手术治疗后未痊愈者；食管胃底静脉曲张； 9 需穿刺引流治疗不能控制的需反复引流或有明显症状的胸腹腔、心包积液； 10 有活动性乙型肝炎（HBsAg阳性，且HBV DNA≥2000IU/ml，并排除药物或其他原因所致肝炎），或活动性丙型肝炎（抗-HCV抗体阳性，且HCV RNA高于检测下限）； 11 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或其他免疫缺陷疾病，或有器官移植史； 12 有自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等患者。除外：na.仅通过激素替代治疗可以控制的甲状腺功能减退；nb.无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）；nc.已控制的乳糜泻。n但对正在使用免疫抑制剂或全身激素治疗（剂量≥10mg/天的泼尼松或其他等效激素），并在入组前2周内仍在继续使用患者不能入组； 13 有不可控的严重活动性感染证据（例如败血症、菌血症、病毒血症等）； 14 对研究药物任一组分或辅料有3级以上过敏史；或既往对曲妥珠单抗或其他抗HER2靶向药物有3级以上过敏反应（CTCAEv5.0分级）； 15 首次给药前4周接受抗肿瘤疫苗治疗或计划接受抗肿瘤疫苗试验； 16 首次给药前4周内进行过大型手术且未完全恢复，或计划在接受研究药物后第一个12周进行大型手术；入组前2天接受过较小的手术操作（包括置管，除外经外周静脉穿刺中心静脉置管术）； 17 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者； 18 近1年内有酗酒或药物滥用史； 19 血清妊娠试验阳性或哺乳期女性；不同意在研究期间及接受试验药物结束后6个月采取充分的避孕措施； 20 既往参加其他临床研究的患者，需符合原临床研究出组且距离本研究首次给药超过4周； 21 研究者认为不适合参加本研究的其他情况；

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用IMM2902 英文通用名:IMM2902forinjection 商品名称:NA 剂型:白色冻干粉剂 规格:50mg/瓶 用法用量:静脉滴注；有0.03、0.1、0.25、0.5、1.0、1.5和2.0mg/kg共7个剂量组，用药量为受试者体重与剂量组乘积 用药时程:每周给药1次，直至出现不可耐受毒性、疾病进展或死亡、受试者撤回知情同意书、研究者认为符合受试者最大利益终止治疗、受试者接受其他抗肿瘤治疗或者研究结束（以先发生者为准），Ia期累积治疗最长48周，Ib期累积治疗最长52周。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT） 第一周期首次给药后28天 安全性指标 2 最大耐受剂量（MTD） DLT观察期内 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不同剂量IMM2902的PK药代参数 首次用药至随访结束 有效性指标 2 ADA的样品阳性率和受试者个体阳性率 首次用药至随访结束 有效性指标 3 总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS） 首次用药至随访结束 有效性指标 4 细胞因子和淋巴细胞亚群 首次用药至随访结束 有效性指标

1	姓名	徐建明	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-66939843	Email	Jianmingxu2014@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区复兴路28号解放军总医院第一医学中心肿瘤大楼五层
	邮编	100021	单位名称	中国人民解放军总医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军总医院	徐建明	中国	北京市	北京市
2	复旦大学附属肿瘤医院	吴炅	中国	上海市	上海市
3	复旦大学附属肿瘤医院	张剑	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军总医院医学伦理委员会	同意	2021-07-28
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-08-23

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 134 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；