北京MPDL3280A注射液I期临床试验-Atezolizumab实体瘤中国患者的药代动力学和安全性研究

登记号	CTR20160381	试验状态	进行中
申请人联系人	刘馨心	首次公示信息日期	2016-07-06
申请人名称	F.Hoffmann-La Roche Ltd/ Genentech Inc./ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20160381
相关登记号	暂无
药物名称	MPDL3280A 注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期或转移性实体瘤
试验专业题目	一项旨在评估ATEZOLIZUMAB单药静脉给药治疗或与化疗联合治疗局部晚期或者转移性实体瘤的中国患者的药代动力学特征和安全性的开放性I期研究
试验通俗题目	Atezolizumab实体瘤中国患者的药代动力学和安全性研究
试验方案编号	YO29233第5版	方案最新版本号	方案版本号V7
版本日期:	2020-02-06	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	刘馨心	联系人座机	010-65623448	联系人手机号	15011125696
联系人Email	cindy.liu.cl1@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区东大桥路9号侨福芳草地大厦C座5层	联系人邮编	100020

评价Atezolizumab多剂量单药治疗在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中的药代动力学特征、安全性、耐受性和有效性。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 年龄大于或等于18岁。 3 组织学确诊无法根治或转移性实体瘤，晚期（不可切除）或既往抗肿瘤治疗后复发和出现进展，无标准根治性治疗可用，或拒绝标准治疗（NSCLC队列除外）。 4 参与本研究时，要求患者需提供具有代表性的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤标本（首选），或FFPE肿瘤标本的未染色新切的连续组织切片（载玻片），及必须提供上述标本病理报告。 5 患者在首次研究治疗（周期1，第1天）前14天内的以下实验室检查结果表明血液学和终末器官功能良好：1. 绝对中性粒细胞计 数（ANC）≥1500 cells/μL（周期1第1天前2周内，不得进行粒细胞集落刺激因子支持治疗）。2.WBC计数 ≥ 2,500个细胞/μL和 6 对于恶性实体瘤患者，具有RECIST v1.1或mRECIST可测量的病灶。 7 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分0或者1。 8 预期生存时间≥12周 9 INR和aPTT ≤ 1.5 × ULN。这仅适用于没有接受治疗性抗凝的患者；接受治疗性抗凝的患者应该采用稳定的剂量（HCC队列除外；见下面排除标准）。 10 未绝经（非治疗诱导性闭经（大于或等于12 个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受研究治疗前14天内），血清妊娠试验结果必须呈阴性。 11 对于有生育能力妇女：治疗期间同意禁欲（拒绝异性间性交）或采用失败率 12 仅对于NSCLC队列中，下列男性患者：同意采取禁欲（断绝与异性性行为）或采用避孕措施，并同意不捐精，定义如下：1.治疗期间，顺铂或吉西他滨末次给药后至少6个月，有生育能力女性伴侣的男性患者必须保持禁欲或采用避孕套和另一种避孕措施（双重作用下年失败率 13 入选标准中NPC队列的特殊标准: 组织学/细胞学确诊的局部晚期或转移性NPC，并且经标准治疗方法无法治愈和难治，无其他标准治疗或拒绝标准治疗。 14 入选标准中NPC队列的特殊标准: 为确保至少有15例PD-L1-阳性患者入组NPC队列，PD-L1-阴性患者数量上限为5，NPC队列总样本量为20。PD-L1阳性状态指在中心实验室通过IHC试验测定的TC或IC ≥ 1%。 15 入选标准中GC队列的特殊标准: 既往存在经组织学或细胞学确诊的晚期GC，后者的定义为胃部或食管胃结合部（GEJ）的无法切除的局部晚期或转移性腺癌。 16 入选标准中GC队列的特殊标准: 在既往接受过至少一线化疗方案期间或之后确诊的客观影像学或病理性疾病进展。可允许辅助或新辅助治疗完成后6个月内发生疾病进展或复发的患者参与。在这些病例中，辅助治疗或新辅助治疗将被视作为既往接受了胃癌的一个治疗线数（一线）。注：共纳入20例患者，其中至少10例EBV阳性肿瘤患者（根据癌症基因组图谱研究网络[2014]定义）。 17 入选标准中EC队列的特殊标准: 为确保至少有10例PD-L1-阳性患者入组EC队列，PD-L1阴性患者数量上限为10，EC队列总样本量为20。PD-L1阳性状态指在中心实验室通过IHC试验测定的TC或IC ≥ 1%。 18 入选标准中HCC队列的特殊标准: 疾病无法接受治愈性治疗手段（即切除，移植）。 19 入选标准中HCC队列的特殊标准: 要求对肝病灶实施新针穿刺活检。 20 入选标准中HCC队列的特殊标准: Child-Pugh评分为A级。 21 入选标准中HCC队列的特殊标准: 既往至少一种全身治疗期间出现进展（包括含索拉非尼和/或奥沙利铂的化疗），索拉非尼和/或奥沙利铂不耐受，或拒绝索拉非尼和/或奥沙利铂化疗。 22 入选标准中HCC队列的特殊标准: 白蛋白> 3 g/dL。 23 入选标准中HCC队列的特殊标准: 血小板计数≥ 50,000个细胞/μL。 24 入选标准中HCC队列的特殊标准: 有记录肝炎病毒学状态，该状态可通过乙肝表面抗原（HBsAg）和抗乙肝病毒核心抗原抗体（抗HBc）筛查确诊。 25 入选标准中HCC队列的特殊标准: 对于活动性HBV感染的患者，在研究入组前需要至少3个月的抗-HBV治疗，并且在整个研究期间愿意按照当地治疗标准接受抗-HBV治疗（比如恩替卡韦）。 26 入选标准中HCC队列的特殊标准: 至少入组前3个月的HBV DNA水平 27 NSCLC队列患者的入选标准: 组织学或细胞学检查证实患有IV期NSCLC（根据国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统，修订版第7版）。 28 NSCLC队列患者的入选标准: 既往未接受化疗的 IV期（M1）NSCLC：1.EGFR敏感型基因突变患者必须对一种或多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗发生疾病进展（治疗期间或治疗后）或者不耐受，比如厄洛替尼、吉非替尼或适用于治疗EGFR突变型NSCLC的其他EGFR TKI。2.携带ALK融合致癌基因患者必须对一种或多种ALK抑制剂治疗发生疾病进展（治疗期间或治疗后）或者不耐受，如克唑替尼或适用治疗携带ALK融合致癌基因患者的ALK抑制剂。3.筛查时需要对非鳞状NSCLC患者未知的EGFR和ALK状态进行检测。筛查时不需要对鳞状NSCLC患者未知的EGFR和ALK状态进行检测。ALK和/或EGFR状态由本地实验室或中心实验室进行评估。 29 NSCLC队列患者的入选标准: 已接受过以治愈为目的的新辅助、辅助性化疗、放疗或化放疗治疗非转移性疾病的患者必须自末次化疗、放疗或化放疗周期后至入组时至少间隔6个月无治疗期。 30 NSCLC队列患者的入选标准: 基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估计值，肌酐清除率（CRCL）≥ 60 mL/min：（140 - 年龄） ×（体重 kg）×（0.85，女性）/ 72 ×（血清肌酸酐 mg/dL）。
排除标准	1 妊娠或哺乳。 2 开始研究治疗前（周期1，第1天），接受任何已批准的抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗或激素治疗），并在 1周（抗癌的草药治疗必须在周期1第1天前终止至少1周）。4.在周期1第1天和基线肿瘤评估之前，既往接受的骨转移或软组织病灶姑息放疗已结束>7天。 3 入选前28天内，使用过任何其它研究新药治疗或参与其它以治疗为目的临床试验。 4 既往抗癌治疗发生的不良事件尚未恢复至 ≤ 1级（脱发除外）。 5 无法控制的高钙血症（离子钙> 1.5 mmol/L或血清钙>12 mg/dL或校正后血清钙大于ULN）。二磷酸盐类药物治疗仅为防止骨骼事件并且无有临床意义的高钙血症病史的患者可入选本研究。 6 已知具有临床意义的肝脏疾病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或者其他肝炎、肝硬化、脂肪肝、遗传性肝脏疾病、无法控制的重大癫痫发作或上腔静脉综合征 （HCC队列除外 ）。 7 急性白血病、加速期/急变期慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、Burkitt淋巴瘤、浆细胞白血病或非分泌性骨髓瘤。 8 筛选期和影像学评估前，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测发现症状性、正在进展或未治疗的CNS转移灶：1. 如果在筛选期扫描时检测到患者出现新的无症状CNS转移，则必须接受放射治疗和/或CNS转移灶的手术。上述患者治疗结束后，如果满足全部其他标准，无需接受入选前额外的脑部扫描。2.已接受过治疗的无症状CNS转移癌病史患者，只要符合下列所有标准，即可参与本项研究：有CNS外的可评价或可测量病灶；未转移至脑干、中脑、脑桥、髓质、小脑或距视器（视神经和视交叉）10 mm内；影像学证明CNS导向治疗后达改善，并且CNS导向治疗完成和筛选期影像学研究之间无中期进展；无颅内或脊髓出血史；无证据表明出现显著血管源性水肿；在开始研究治疗之前的7天内未进行立体定向放射治疗，或治疗之前的在14天内未进行全颅放射治疗；目前无需要皮质类固醇治疗的CNS疾病；允许稳定剂量的抗惊厥药治疗。周期1第1天前28天内，未进行神经外科切除术； 9 在放疗结束4周后，同时终止皮质类固醇治疗后2周后进行CNS影像学检查未接受手术和/或放疗的脊髓压迫，或既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据显示在入组前该疾病在临床上已稳定达 ≥ 2周 10 软脑膜病灶。 11 不能控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）。允许患者留置导管（例如PleurX®）。 12 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、过敏或其它超敏反应病史。 13 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的患者。 14 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或Atezolizumab制剂任何成分过敏。 15 不能依从研究和随访研究步骤。 16 具有自身免疫性疾病病史或者风险因素，包括但是不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化：对于有自身免疫性甲状腺功能减退病史的患者，若正在接受稳定剂量的甲状腺激素替代治疗，可参与本项研究；通过稳定的胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的1型糖尿病患者，可参与本项研究；仅出现皮肤病症的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风神经性皮炎患者（如，银屑病关节炎患者）允许参与本研究，但需符合以下标准：皮疹覆盖的体表面积应 17 有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或筛选期胸部CT扫描发现活动性非感染性肺炎证据。照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。 18 任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用研究药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症。 19 HIV检测结果呈阳性。 20 活动性乙肝感染患者（即筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]呈阳性），或丙肝感染患者（仅非HCC队列）。HCC队列对乙肝和丙肝感染患者的入选要求请见入选标准。既往HBV感染或HBV感染已治愈（即HBsAg-阴性，HBcAb-阳性）的患者经医学监察员确认可入选研究。HCV抗体检测结果阳性的患者，仅当HCV RNA的多聚酶链式反应检测结果为阴性时，方可入选本研究。 21 活动性肺结核。 22 周期1第1天前4周内发生严重感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎。 23 第1周期第1天前2周内出现感染体征或症状。 24 周期1第1天前2周内接受过口服或IV抗生素治疗。正接受常规预防性抗生素治疗患者（如预防慢性阻塞性肺病恶化或拔牙的患者可入选研究）。 25 周期1第1天前28天内接受过重大手术，或预期将在研究期间接受重大手术（以诊断为目的的手术除外）。 26 周期1第1天前4周内注射过活化减毒疫苗的患者，或预计将在研究期间或最后一次Atezolizumab给药的5个月内需要使用活化减毒疫苗的患者。 27 周期1第1天前2年内有除研究疾病外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计，并且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（如已适当治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌，根治性手术治疗的导管原位癌）。 28 排除标准中EC队列的特殊标准: 患有GEJ腺癌的患者。 29 排除标准中HCC队列的特殊标准: 合并使用治疗剂量的抗凝剂。 30 排除标准中HCC队列的特殊标准: 开始研究药物治疗前3个月内有出血或高出血风险的无法治疗或无法完全治疗的血管曲张患者。 31 排除标准中HCC队列的特殊标准: 中度或重度腹水。 32 排除标准中HCC队列的特殊标准: HBV和HCV合并感染（即HCV抗体阳性）。 33 排除标准中NPC队列的特殊标准: 适合局部治疗，包括局部放疗和转移手术治疗（不包括颈淋巴结清扫术）。 34 排除标准中NSCLC队列的特殊标准: 在参与其它临床研究期间，采用IHC法确定的肿瘤PD-L1表达情况（如在研究筛选期间，检测过抗-PD-1或抗-PD-L1抗体，测得PD-L1表达情况但不符合合格性要求的患者从本研究中排除）。 35 排除标准中NSCLC队列的特殊标准: 既往接受过抗CTLA4、抗-PD-1或抗-PD-L1治疗性抗体或信号通路靶向药物治疗。既往接受过抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）治疗的患者，如果满足下列标准，则可以入组至研究：距离使用首剂抗CTLA-4药物治疗至少12周，距离使用末剂抗CTLA-4药物>6周；对抗CTLA-4治疗无重度免疫相关不良反应史（NCI CTCAE 3或4级）。 36 与用药相关的排除标准: 周期1第1天前4周内接受过全身免疫刺激剂（包括但不限于IFN-α、白细胞介素-2）治疗或仍处于治疗药物的5个半衰期内（取二者中较长者）。 37 与用药相关的排除标准: 周期1第1天前4周内接受过研究新药治疗（仍处于治疗药物的5个半衰期内，取二者中较长者）。 38 与用药相关的排除标准: 周期1第1天前4周内，接受过全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗-肿瘤坏死因子[TNF]药物）。接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击疗法的患者（如，为治疗对比剂过敏反应接受皮质类固醇治疗48小时）在获得临床监查员的确认后，可入组研究。接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参加研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:MPDL3280A注射液 用法用量:注射液；规格1200mg/20ml；静脉注射，每3周一次，治疗持续直到疾病进展、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。 2 中文通用名:MPDL3280A注射液 用法用量:注射液；规格1200mg/20ml；静脉注射，每3周一次，治疗持续直到疾病进展、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。 3 中文通用名:MPDL3280A注射液 用法用量:注射液；规格1200mg/20ml；静脉注射，每3周一次，治疗持续直到疾病进展、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。 4 中文通用名:MPDL3280A注射液 用法用量:注射液；规格1200mg/20ml；静脉注射，每3周一次，治疗持续直到疾病进展、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。 5 中文通用名:MPDL3280A注射液 英文通用名:MPDL3280AInjection 商品名称:不适用 剂型:注射液 规格:1200mg/20ml 用法用量:注射液；规格1200mg/20ml；静脉注射，每3周一次，治疗持续直到疾病进展、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。 用药时程:静脉注射，每3周一次，治疗持续直到疾病进展、不可耐受的毒性、患者或医生决定中止治疗、或接受试验治疗的患者死亡。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中，评价Atezolizumab多剂量单药治疗的药代动力学特征 12个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中，评价Atezolizumab多剂量单药治疗的安全性和耐受性 12个月 安全性指标 2 在局部晚期或转移性实体瘤中国患者中，记录Atezolizumab多剂量单药治疗的抗肿瘤疗效 12个月 有效性指标

1	姓名	沈琳	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13911219511	Email	Linshenpku@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京大学肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
3	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春	中国	上海市	上海市
4	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
5	中山大学附属肿瘤医院	张力	中国	广东省	广州市
6	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
7	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学肿瘤医院伦理委员会	同意	2016-04-29
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2017-08-02
3	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2018-05-23
4	北京大学肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-07-04
5	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-03-30

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 120 ；
已入组人数	国内: 120 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-08-04；
第一例受试者入组日期	国内：2016-08-04；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；