北京LCI699III期临床试验-评价LCI699治疗库欣病的安全性和疗效的多中心临床研究

登记号	CTR20160563	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华肿瘤医学热线	首次公示信息日期	2016-09-08
申请人名称	Novartis Pharma AG/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20160563
相关登记号	CTR20180084
药物名称	LCI699
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	库欣氏病
试验专业题目	一项24周单臂、开放、剂量递增后8周双盲随机撤药的III期、多中心临床研究，评价LCI699治疗库欣病的疗效及安全性
试验通俗题目	评价LCI699治疗库欣病的安全性和疗效的多中心临床研究
试验方案编号	CLCI699C2301 ；V05	方案最新版本号	v05
版本日期:	2018-06-29	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

本研究的目的是确认LCI699用于治疗库欣病患者的长期疗效和安全性。这是一项关键研究，目的是支持LCI699用于治疗库欣病患者在欧盟、日本和其它国家的注册

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何评价之前必须先提供书面的知情同意书 2 年龄18-75岁的男性或女性患者 3 患者必须确认患有持续的或复发的库欣氏病，证据是：a. 筛选时mUFC > 1.5 x ULN（在洗脱期[如果适用]结束后，筛选期内采集的3份24小时尿液样本的平均值，经中心实验室检测确认并在研究第1天时已获得结果）。b. 清晨血浆ACTH超过正常范围下限。c. 确认垂体为ACTH分泌过量的来源，即必须满足以下3条标准中的任何一条：1. 经MRI确认垂体腺瘤超过6mm；或2. 对于肿瘤≤ 6mm的患者，需进行促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）或去氨加压素（DDAVP）刺激后的双侧岩下窦采样（BIPSS）测定ACTH。经BIPSS检测确定垂体来源的标准是以下两条之一：未经CRH/DDAVP刺激：1）中枢/外周血ACTH梯度>2；2）经CRH或DDAVP刺激后：中枢/外周血ACTH梯度>3；3. 在既往曾进行垂体手术的患者中，组织病理学检查确认为ACTH染色阳性的腺瘤。 4 既往曾进行垂体手术的患者必须在术后至少30天以后才能进入本研究 5 术后接受糖皮质激素替代治疗的患者在筛选之前必须已终止该类治疗至少一周或5个半衰期（以时间更长者为准）。 6 对于新患库欣氏病的患者，只有不适合进行手术的患者（如手术风险高，手术无法到达肿瘤，患者拒绝进行手术治疗，或手术治疗无法实行）才能入选。 7 有垂体放疗史的患者可以入选，但要求从最后一次放疗至入选本研究之间至少已经过2年（立体定向放疗）或3年（传统放疗）。 8 如果患者已有库欣氏病诊断，允许患者洗脱当前的药物治疗以达到这些入选标准。根据情况可以进行重复筛查以确保完成了洗脱期。在进行基线疗效评价之前必须完成以下的洗脱期：a. 类固醇生成抑制剂（酮康唑，甲吡酮）：1周；b. 帕瑞肽皮下给药（即释剂型）：1周；c. 多巴胺激动剂（如卡麦角林）或PPAR-gamma激动剂（如罗格列酮，吡格列酮）：4周；d. 米非司酮：4周；e. 帕瑞肽LAR：8周；f. 米托坦：6个月
排除标准	1 在进入研究时正在使用其它试验药物，或是处于使用其它试验药物后的30天或5个半衰期内（以时间更长者为准），或根据当地法规要求需要更长时间，或根据当地法规要求存在参加试验性研究的其它任何限制。 2 对LCI699或类似化学分类的药物过敏的病史。 3 在过去5年内有任何器官系统的恶性肿瘤病史（皮肤的局部基底细胞癌除外），无论是否经过治疗，或是否有局部复发或转移的证据。 4 存在QTc延长或尖端扭转型室性心动过速的风险因素的患者，包括：a.基线时男性QTcF>450ms，女性QTcF>460ms。b.有长QT综合征的个人史或家族史，或同时使用已知会延长QT间期的药物。c.在第1天给药前没有得到纠正的低钾血症、低钙血症、或低镁血症。 5 妊娠或哺乳（泌乳）的女性。 6 有怀孕可能性的女性，即生理上有可能怀孕的所有女性，除非在给药期间和给药结束后1周内采用高效的避孕方法。高效的避孕方法包括：1.完全禁欲（如果这是该受试者的首选和日常生活方式）。定期禁欲（如根据日历、在排卵期、体温法、排卵期后性交的方法禁欲）和体外射精不能作为避孕方法。2.在接受研究治疗之前至少6周进行了女性绝育（已进行双侧卵巢切除术，子宫是否切除不限）或输卵管结扎。如果进行了双侧卵巢切除术，需要有相关文件证明（如手术报告，盆腔超声或其它可靠的影像学检查）。3.男性绝育（在筛选前至少6个月进行绝育手术）。如果女性受试者的男性配偶进行了输精管切除术，该受试者只能与该男性配偶有性关系。4. 以下任何2种联合（a+b或a+c或b+c）：a.使用口服、注射或埋植的激素避孕法或作用相当的（失败率低于1%）的其它形式的激素避孕法，如激素阴道环或透皮激素避孕法。b. 安置了宫内节育器。c. 屏障式避孕法：避孕套或横膈帽或宫颈/穹隆帽，加用杀精泡沫/凝胶/药膜/霜剂/阴道栓剂。* 如果使用口服避孕药，在接受研究治疗之前，女性应稳定服用相同药物至少3个月。女性患者如果已自然（即自发性的）停经12个月并有相应的临床表现（如绝经年龄适当，有血管舒缩症状史）或在至少6周前已进行双侧卵巢且除术（子宫是否切除不限）或输卵管结扎，则可视为是无怀孕可能性的绝经后女性。如果进行了双侧卵巢切除术，需要有证明（如手术报告，骨盆超声或其它可靠的影像学检查）。 7 患有大腺瘤并引起视神经交叉压迫的患者或是有较高风险发生视神经交叉压迫的（肿瘤位于视神经交叉的2mm范围内）患者。 8 患有已知会引起激素过度分泌的遗传综合征（如Carney综合征，McCune-Albright 综合征，1型多发性内分泌瘤，急性间质性肺炎）的患者。 9 患有因异位ACTH分泌导致的库欣综合征或是非ACTH依赖型（肾上腺）库欣综合征的患者。 10 在筛选前的一个月内进行了大手术的患者。 11 血压控制不良的高血压患者，定义是收缩压超过180 mmHg，和/或舒张压超过100mmHg。 12 糖尿病控制不良（HbA1c > 9 %）的糖尿病患者。 13 研究者认为甲状腺机能不正常的患者。 14 有以下病史的患者：先天性心脏病（NYHA3或4级），不稳定型心绞痛，持续的室性心动过速，有临床意义的心动过缓，高度心脏传导阻滞，在进入研究之前的一年内曾有急性心肌梗塞，或是心血管功能存在具有临床意义的障碍。 15 中度至重度肾功能受损（根据MDRD公式估计的GFR 2.0 x ULN）。/ 16 肝病患者，如肝硬化、慢性活动性肝炎、或慢性持续性肝炎，或血清ALT/AST> 3 x ULN，或血清总胆红素> 1.5 x ULN的患者。 17 之前或当时存在被研究者或申办方的医学监查员认为可能会影响研究执行或研究结果的评价的医学情况。 18 在研究治疗之前的6个月内有酒精或药物滥用史。 19 曾有不依从给药方案的历史，或被认为是或许不可依赖或不能完成完整研究的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:LCI699 用法用量:薄膜包衣片；规格1mg、5mg、10mg和20mg；口服，一天两次，每次1mg、5mg、10mg、20mg。用药时程：连续用药48周 2 中文通用名:LCI699 用法用量:LCI699剂型是薄膜包衣片，规格为1mg、5mg、10mg和20mg。剂量滴定：每日2次口服；每次2mg，5mg，10mg，20mg，30mg。本研究核心期为48周，还有一个可选择的扩展期，扩展期至所有组内病人完成第72周后结束。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；规格1mg、5mg、10mg和20mg；口服，一天两次，每次1mg、5mg、10mg、20mg。用药时程：安慰剂组患者自研究第26周至研究第34周的8周时间服用安慰剂

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 对比在8周随机撤药期结束时（第34周）继续LCI699治疗组与安慰剂组患者的完全缓解率 (即 mUFC ≤ ULN）， 并且患者在撤药期内既没有终止LCI699治疗，也没有发生LCI699剂量上调超过第26周剂量水平。 第34周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价在单臂、开放阶段内，个体化剂量递增和LCI699治疗期结束时的完全缓解率，即第24周时mUFC ≤ ULN， 并且在第13至24周期间的剂量未超过第12周时的剂量水平。 24周 有效性指标 2 对比随机撤药期内，随机继续接受LCI699或安慰剂的患者之间的至最后一次mUFC处于控制的时间，其定义是从随机至终止或完成随机撤药期之前（以先发生为准）的最后一次检测发现mUFC≤ULN的采集样本的时间（以天数计）。 26周至34周 有效性指标 3 评价第12、24和48周时的完全缓解率（mUFC ≤ ULN），部分缓解率（mUFC与基线值相比下降50%以上，但mUFC > ULN），和总缓解率（获得mUFC ≤ ULN 或是与基线值相比下降至少50%的入组患者比例） 12周，24周和36周 有效性指标 4 评价研究的核心期和延长期内的mUFC改变：基线至核心期内和延长期内mUFC较基线值的实际变化和百分比变化；和mUFC从随机（第26周）至随机撤药期结束（第34周），或是至终止随机撤药期之前的最后一次mUFC测量（以先发生为准）的实际变化和百分比变化。 第0周至第34周 有效性指标 5 评价研究的核心期内与库欣病伴随的心血管相关参数的改变，第12、24和48周的以下参数较基线值的实际变化和百分比变化：空腹血糖，HbA1c，空腹血脂全套，血压，体重，BMI和腰围；以及这些参数从随机（第26周）至随机撤药期结束（第34周），或是至终止随机撤药期之前的最后一次测量（以先发生为准）的实际变化和百分比变化。 第0周，第12周，第24周，第26周，第34周 安全性指标 6 研究核心期患者报告结局（健康相关的生活质量）的变化，使用标准化CushingQoL量表、Beck抑郁问卷表-II和EQ-5D-5L，从基线至第24周和第48周的改变以及从随机（第26周）至随机撤药期结束（第34周），或是至终止随机撤药期之前的最后一次测量（以先发生为准）的改变。 第0周，第24周，第26周，第34周，第48周 有效性指标+安全性指标 7 评价第12、24、34和48周时库欣病的体貌特征与基线相比的改变（通过摄像）：面部发红，多毛症，皮纹，锁骨上窝脂肪垫，近端肌肉萎缩，向心性（腹部）肥胖，和瘀斑（青紫） 第0周，第12周，第24周，第34周，第48周 有效性指标+安全性指标 8 通过DXA扫描（腰椎和全髋）评价第48周时的骨密度的实际变化和变化百分比（与基线相比） 第0周，第48周 有效性指标 9 评价至疗效逃逸的时间（按天数计算）：自首次mUFC ≤ ULN 至首次mUFC > 1.5 x ULN且至少2份单份样本的UFC结果 > 1.5 x ULN 贯穿整个研究 有效性指标 10 评价一般安全性和特别关注的不良事件和实验室异常结果（采用美国国家癌症研究所-常用毒性标准[NCI-CTC] 版本4.0的分级系统）。特别关注的不良事件：包括研究者报告或实验室检查评估，心电图，动态心电图记录，和垂体MRI。 贯穿整个研究 安全性指标 11 测量LCI699的血浆浓度， 评价库欣病患者中的LCI699暴露。 第4周，第6周，第8周，第10周，第12周 有效性指标

1	姓名	段炼，医学博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13671355817	Email	duanlianpumc@163.com	邮政地址	北京市-北京市-中国北京市东城区帅府园1号
	邮编	100730	单位名称	北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	段炼	中国	北京	北京
2	四川大学华西医院	余叶蓉	中国	四川	成都
3	北京大学第一医院	郭晓蕙	中国	北京	北京
4	Universitatsklinikum Erlangen-Nurnberg	Novartis Pharmaceuticals	德国	Erlangen	Erlangen
5	NHO Yokohama Medical Center	Novartis Pharmaceuticals	日本	Kanagawa	Yokohama
6	Chiba University Hospital	Novartis Pharmaceuticals	日本	Chiba	Chiba-city
7	Tokyo Medical University Hospital	Novartis Pharmaceuticals	日本	Tokyo	Shinjuku-ku
8	University of Occupational and Environmental Health	Novartis Pharmaceuticals	日本	Fukuoka	Kitakyushu-city
9	Univ.-Klinikum Eppendorf	Novartis Pharmaceuticals	德国	Hamburg	Hamburg
10	Praxis f. Endokrinologie und Diabetologie	Novartis Pharmaceuticals	德国	Oldenburg	Oldenburg
11	The Hospital of Hyogo College of Medicine	Novartis Pharmaceuticals	日本	Hyogo	Nishinomiya
12	National Hospital Organization Nagoya Medical Center	Novartis Pharmaceuticals	日本	Aichi	Nagoya
13	Kyushu University Hospital	Novartis Pharmaceuticals	日本	Fukuoka	Fukuoka-city
14	Nippon Medical School Hospital	Novartis Pharmaceuticals	日本	Tokyo	Bunkyo-ku
15	Hospital de la Santa Creu i Sant Pau	Novartis Pharmaceuticals	西班牙	Catalunya	Barcelona
16	Univ.-Klinikum München, Campus Innenstadt	Novartis Pharmaceuticals	德国	Munchen	Munchen
17	Samsung Medical Center	Novartis Pharmaceuticals	韩国	Korea	Seoul
18	Severance Hospital, Yonsei University Health System	Novartis Pharmaceuticals	韩国	Korea	Seoul
19	Seoul National University Hospital	Novartis Pharmaceuticals	韩国	Korea	Seoul
20	Centro Medico Imbanaco de Cali	Novartis Pharmaceuticals	哥伦比亚	Cali	Cali
21	Songklanagarind Hospital (Endocrinology and Metabolism)	Novartis Pharmaceuticals	泰国	Songkla	Songkla
22	Erasmus University Medical Center Rotterdam	Novartis Pharmaceuticals	荷兰	Rotterdam	Rotterdam

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学第一医院药物临床试验伦理委员会	同意	2016-06-29
2	四川大学华西医院临床试验伦理分委会	同意	2016-07-07
3	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2016-07-13
4	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-10-12
5	北京大学第一医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-11-15
6	四川大学华西医院临床试验伦理分委会	同意	2018-03-19
7	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2018-10-17
8	四川华西医院伦理委员会	同意	2018-11-22
9	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-11-25

已完成

目标入组人数	国内: 4 ； 国际: 137 ；
已入组人数	国内: 4 ； 国际: 137 ；
实际入组总人数	国内: 4  ； 国际: 137 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-11-25；     国际：2014-10-06；
第一例受试者入组日期	国内：2016-11-25；     国际：2014-10-06；
试验完成日期	国内：2019-12-04；     国际：2019-12-04；