南京Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液）III期临床试验-Pembrolizumab（MK-3475）对比紫杉醇二线治疗亚洲晚期胃腺癌受试者

登记号	CTR20160587	试验状态	主动暂停
申请人联系人	王晓芳	首次公示信息日期	2017-01-23
申请人名称	Merck Sharp & Dohme Corp./ MSD Ireland (Carlow)/ 默沙东研发(中国)有限公司

登记号	CTR20160587
相关登记号	CTR20160588,CTR20160320,CTR20160097,CTR20160205,CTR20160103
药物名称	Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液）
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	胃癌
试验专业题目	在铂类联合氟尿嘧啶一线治疗后发生进展的亚洲晚期胃或胃食管结合部腺癌受试者中比较Pembrolizumab与紫杉醇的III期临床试验
试验通俗题目	Pembrolizumab（MK-3475）对比紫杉醇二线治疗亚洲晚期胃腺癌受试者
试验方案编号	PN063-01	方案最新版本号	03
版本日期:	2020-04-22	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	王晓芳	联系人座机	021-22118888	联系人手机号	15921812712
联系人Email	xiaofang.wang@merck.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-徐汇区古美路1582号总部园二期A	联系人邮编	200233

在既往接受任何铂类联合氟尿嘧啶类药物化疗失败且发生疾病进展的亚洲晚期程序性死亡配体1（PD-L1）阳性的胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌受试者中，比较Pembrolizumab（MK-3475）与紫杉醇的疗效和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 愿意并能够签署参与试验的知情同意书。受试者可能还将签署未来生物医学研究的同意书。但是，不参与未来生物医学研究的受试者也可参与主体试验。 2 签署知情同意书当日已年满18周岁（或当地法规要求的年龄，以较大的一项为准）。 3 通过组织学或细胞学确诊为胃或胃食管结合部腺癌。 4 患有转移性疾病或局部晚期不可切除疾病。 5 依照RECIST 1.1的定义，研究者确定患者有可测量疾病。位于既往放疗区域内的病灶如果证实发生进展，则认为其可测量。注：整个研究期间应采用完全相同的图像采集和处理参数。 6 研究治疗首次给药前3天内，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。 7 接受包含铂类/氟尿嘧啶双药疗法的一线治疗期间或之后，有证据显示发生客观影像学或临床疾病进展。a.作为二线治疗，受试者需有证据表明接受一线治疗后发生疾病进展。可通过CT扫描或临床证据（例如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告）证实疾病进展。b.适用情况下，可通过病理学标准（组织学和/或细胞学）证实新发恶性渗出液或恶性渗出液恶化（超声检查证据）。c.辅助或新辅助治疗期间或末次给药后6个月内发生临床疾病进展的受试者可以入组，前提是根据要求接受过铂类/氟尿嘧啶双药疗法。d.要求受试者接受过至少一剂铂类联合氟尿嘧啶治疗才能符合入组资格。一线治疗中允许将这些药物中的一种停药或减量，换为新药/添加新药；但是，要求有证据显示一线治疗期间/之后发生疾病进展。因此，一线治疗中，在疾病进展之前，由于不良事件而停止治疗的受试者，在有证据证实疾病进展之前，不符合入组研究的资格。 8 愿意提供肿瘤组织进行PD-L1生物标记物分析，根据组织样本的质量是否足以评估PD-L1的状态，会收到来自中心实验室的确认通知。如果没有提供足够的组织，可能需要重复取样。新近获得的活检标本优于存档标本，福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织块标本优于切片。a.新近获得定义为：治疗开始（第1天）之前6周（42天）内获得。对于无法提供新近获得的内镜检查标本的受试者（例如无法采集或对受试者安全存在顾虑），可提交存档标本。 9 肿瘤PD-L1表达阳性（根据提供给中心实验室的样本的分析结果） 10 患有HER2/neu阴性肿瘤的受试者符合入组条件。对于患有HER2/neu阳性肿瘤或肿瘤状态未知的受试者，需要符合如下条件：a. 如果为HER2/neu阳性，受试者必须有在接受包含曲妥珠单抗在内的治疗并有确认的疾病进展的记录。b. 状态未知的受试者必须在当地确定其HER2/neu状态。如果为HER2/neu阴性，则受试者符合入组条件。如果为HER2/neu阳性，则受试者必须有在接受包含曲妥珠单抗在内的治疗中确认的疾病进展的记录。 11 有生育能力的女性受试者，在研究期间至研究治疗末次给药后120天（适用于Pembrolizumab组），或至研究治疗末次给药后180天（适用于紫杉醇组），须愿意采取2种避孕措施或手术绝育或不发生异性性行为（参见第5.7.2节）。有生育能力的受试者指的是未接受手术绝育或未达到停经>1年的受试者。男性受试者从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后120天（适用于Pembrolizumab组），或至研究治疗末次给药后180天（适用于紫杉醇组），须同意采取充分的避孕措施。 12 有充分的器官功能。应在治疗开始前10天内进行所有筛选实验室检查。 13 研究治疗首次给药前72小时内，有生育能力的女性受试者应获得尿液或血清妊娠测试的阴性结果。如果尿液测试结果呈阳性或不能证实为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
排除标准	1 当前正在参与研究且接受研究治疗，或者治疗首次给药前4周内参与过试验性药物的研究且接受过研究治疗或使用过试验性器械。 2 患有鳞状细胞或未分化型胃癌。 3 在之前2年内发生过需要系统性治疗（即使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为系统性治疗。 4 诊断为免疫缺陷或试验治疗首次给药前7天内正在接受系统性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法。向申办方咨询之后，使用生理剂量的皮质类固醇可能可以被批准。 5 研究第1天之前4周内接受过抗肿瘤单克隆抗体（mAb），或者4周之前接受的药物所引起的不良事件尚未康复（即≤1级或达到基线水平）。 6 研究第1天之前2周内接受过化疗、靶向小分子疗法，放疗，或任何其他用于癌症系统性治疗的药物或者之前接受的药物所引起的不良事件尚未康复（即≤1级或达到基线水平）。注：有≤2级神经病变或≤2级脱发的受试者属于这一标准的例外情况，可能有参与研究的资格。a.如果受试者接受过大手术，他们在开始治疗之前必须从干预措施引起的毒性和/或并发症中充分康复。 7 在过去5年内已知有正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。除外已经接受过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌。注：不排除有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如乳腺癌、宫颈原位癌）并且已接受了可能潜在根治的受试者。 8 已知存在活动性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。曾接受过脑转移治疗的受试者可参与本研究，前提是病情稳定,即通过重复影像学检查显示至少4周内没有进展的证据（应注意，重复影像学检查应在研究筛选期进行）、临床状况稳定，并且在试验治疗首次给药前至少14天停止使用类固醇治疗。 9 有需要类固醇治疗的肺炎（非感染性）病史或当前正在罹患肺炎（非感染性）。 10 有需要系统性治疗的活动性感染。 11 有可能混淆试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室值异常，或研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益。 12 已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神或药物滥用疾病。 13 处于妊娠期或哺乳期，或预期在计划的试验期间（从筛选访视开始至研究治疗末次给药后120天（适用于Pembrolizumab组），或至研究治疗末次给药后180天（适用于紫杉醇组））受孕的女性受试者，或使其配偶怀孕的男性受试者。 14 先前已接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或直接作用于另一种刺激或共抑制性T细胞受体（例如CTLA-4、OX-40、CD137）药物的治疗。 15 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）感染史。 16 已知患有活动性乙型或丙型肝炎。活动性乙型肝炎定义为已知HBsAg结果阳性。活动性丙型肝炎定义为已知丙肝抗体阳性并且丙肝并RNA定量结果高于分析方法的检测下限。 17 研究治疗的计划开始日期之前30天内接种过活疫苗。a.注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是鼻内用流感疫苗（例如FluMist）为减毒活疫苗，不允许使用。 18 已知对紫杉醇或紫杉醇制剂内使用的任何成分有变态反应或超敏反应，或者有接受紫杉烷治疗的其他禁忌症。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Pembrolizumab注射液（曾用命：MK-3475注射液） 用法用量:注射液；规格100mg/4ml；静脉输注；在第一天给药，每次200mg，每3周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:紫杉醇注射液；英文名：PaclitaxelInjection；商品名：安素泰 用法用量:注射液；规格30mg/5ml；静脉输注；在第1，8，15天给药，每次80mg/m2，每四周为一个治疗周期；连续给药直至疾病进展或发生不可耐受的毒性

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 比较OS 试验开始后大约36个月 有效性指标 2 比较由盲态的中心影像学家根据RECIST 1.1确定的无疾病进展生存期（PFS） 试验开始后大约24个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估由盲态的中心影像学家根据RECIST 1.1确定的客观缓解率（ORR） 试验开始后大约24、36个月 有效性指标 2 比较Pembrolizumab与紫杉醇的安全性和耐受性 试验开始后大约24、36个月 安全性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	医学硕士	职称	主任医师、教授
	电话	025-80864806	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	江苏省-南京市-江苏省南京市太平南路杨公井34标34号
	邮编	210012	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
3	江苏省肿瘤医院	陆建伟	中国	江苏	南京
4	浙江大学医学院附属第一医院	徐农	中国	浙江	杭州
5	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海	上海
6	军事医学科学院附属医院（中国人民解放军307医院）	徐建明	中国	北京	北京
7	中国人民解放军总医院	白莉	中国	北京	北京
8	中国医学科学院肿瘤医院	黄镜	中国	北京	北京
9	中国医学科学院附属北京协和医院	白春梅	中国	北京	北京
10	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽	合肥
11	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽	合肥
12	浙江大学医学院附属第二医院	袁瑛	中国	浙江	杭州
13	浙江邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州
14	安徽省立医院	何义富	中国	安徽	合肥
15	上海交通大学医学院附属瑞金医院	张俊	中国	上海	上海
16	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
17	中南大学湘雅医院	曾珊	中国	湖南	长沙
18	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京	北京
19	南京军区福州总医院	陈曦	中国	福建	福州
20	常州市第一人民医院	张红宇	中国	江苏	常州
21	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北	武汉
22	上海市第十人民医院	许青	中国	上海	上海
23	上海市第一人民医院	王红霞	中国	上海	上海
24	上海交通大学医学院附属仁济医院	王理伟	中国	上海	上海
25	University Malaya Medical Centre (UMMC)	Wan Ishak, Wan Zamaniah	马来西亚	Kuala Lumpur	Kuala Lumpur
26	The Catholic University of Korea, St. Vincent's Hospital	Shim, Byoung Yong	韩国	Gyeonggi-do	Suwon-si
27	National Cancer Center	Park, Young Iee	韩国	Gyeonggi-do	Goyang-si
28	CHA Bundang Medical Center CHA University	Chon, Hong Jae	韩国	Gyeonggi do	Seongnam si
29	Kangbuk Samsung Hospital	Oh, Suk Joong	韩国	Seoul	Seoul
30	Severance Hospital Yonsei University Health System	Chung, Hyun Cheol	韩国	Seoul	Seoul
31	China Medical University Hospital	Bai, Li-Yuan	中国	Taichung	Taichung
32	Chang Gung Medical Foundation - Kaohsiung	Chen, Yen-Yang	中国	Kaohsiung	Kaohsiung
33	Koo Foundation Sun Yat-Sen Cancer Center	Chen, Hsin-Hsuan	中国	Taipei	Taipei
34	MacKay Memorial Hospital	Chang, Yi-Fang	中国	Taipei	Taipei
35	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
36	第四军医大学唐都医院	张贺龙	中国	陕西	西安
37	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江	杭州
38	上海市东方医院	李进	中国	上海	上海
39	福建肿瘤医院	杨建伟	中国	福建	福州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2016-10-17
2	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-01-16
3	东部战区总医院临床试验伦理委员会	同意	2020-10-30

主动暂停

目标入组人数	国内: 288 ； 国际: 360 ；
已入组人数	国内: 44 ； 国际: 94 ；
实际入组总人数	国内: 44  ； 国际: 94 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-02-16；     国际：2017-02-16；
第一例受试者入组日期	国内：2017-07-13；     国际：2017-03-14；
试验完成日期	国内：2018-03-12；     国际：2018-03-12；