北京重组全人源抗程序性死亡受体（PD-1）单克隆抗体注射液I期临床试验-IBI308单药或联合化疗治疗晚期恶性肿瘤受试者的I期研究

登记号	CTR20160735	试验状态	已完成
申请人联系人	邢荣	首次公示信息日期	2016-09-29
申请人名称	信达生物制药（苏州）有限公司

登记号	CTR20160735
相关登记号	暂无
药物名称	重组全人源抗程序性死亡受体（PD-1）单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	实体瘤
试验专业题目	评估IBI308单药或联合化疗治疗中国晚期恶性肿瘤受试者的开放性、多中心、I期研究
试验通俗题目	IBI308单药或联合化疗治疗晚期恶性肿瘤受试者的I期研究
试验方案编号	CIBI308A101 V3.0版	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2019-01-31	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	邢荣	联系人座机	0512-69566088	联系人手机号
联系人Email	rong.xing@innoventbio.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-工业园区东平街168号	联系人邮编	200041

主要目的：评估IBI308单药或联合化疗在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性，抗肿瘤活性。 次要目的：评估IBI308单剂量给药和多剂量给药在晚期实体瘤受试者中的PK,PD和免疫原性。 探索性目的：探索使用免疫相关实体瘤疗效评价标准对IBI308在晚期实体瘤受试者中的疗效进行评估，探索肿瘤组织中潜在预测IBI308疗效的生物标志物。

试验分类	其他     其他说明:安全性和耐受性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 晚期实体瘤受试者，其中：1)Ia期研究：标准治疗失败的局部晚期、复发或转移性实体瘤患者；2)Ib期研究：队列A：经细胞学或组织学确认的局部晚期、复发或转移性黑色素瘤患者。队列B：经细胞学或组织学确认的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌且一线系统性标准治疗失败或不能耐受的患者；经细胞学或组织学确认的局部晚期、复发或转移性胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌）且一线系统性标准治疗失败或不能耐受的患者；经细胞学或组织学确认的不适用局部治疗或局部治疗失败且一线系统性标准治疗失败或无法耐受的局部晚期、复发或转移性肝细胞癌（hepatocellular cell carcinoma, HCC）；标准治疗失败或无法耐受标准治疗的其他消化系统晚期恶性肿瘤患者；标准治疗失败、无法耐受或拒绝接受标准治疗的晚期神经内分泌肿瘤。经组织病理学确认的转移性神经内分泌肿瘤，包括分化好的神经内分泌瘤和分化差的神经内分泌癌；首次给药前12个月内具有经影像学证实的肿瘤疾病进展；分化差的神经内分泌癌需要既往接受过含铂方案治疗后出现进展；分化好的神经内分泌瘤至少接受过一种全身系统治疗，包括生长抑素类似物、mTOR抑制剂、抗血管生成药物以及化疗等；无法耐受或拒绝接受上述治疗的神经内分泌瘤或神经内分泌癌患者也可以入组。队列C：具有经细胞学或组织学确认的局部晚期、复发或转移性NSCLC且一线系统性标准治疗失败或不能耐受的患者；已知的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排的患者除外。 2 （因字数限制接第1条）队列D：经组织学或细胞学证实的、不能手术治疗的局部晚期（IIIB期）、复发或转移性（IV期）nsNSCLC一线初治患者（根据国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册第7版进行肺癌的分期）；EGFR突变和ALK重排的患者除外。对于针对IIIB期nsNSCLC给予的含铂辅助、新辅助化疗或根治性化放疗，如果在完成治疗的6个月之内发生局部复发或远处转移，则认为之前接受的含铂治疗为一线治疗，不能入组该队列。队列E：经组织学或细胞学证实的、不能手术治疗的局部晚期（IIIB期）、复发或转移性（IV期）scNSCLC一线初治患者（根据国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册第7版进行肺癌的分期）；已知的EGFR突变和ALK重排的患者除外。 对于针对IIIB期scNSCLC给予的含铂辅助、新辅助化疗或根治性化放疗，如果在完成治疗的6个月之内发生局部复发或远处转移，则认为之前接受的含铂治疗为一线治疗，不能入组该队列。队列F经病理组织学证实的、不能手术治疗的局部晚期、复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌；已知的HER2基因扩增或过表达的患者除外；未接受过针对晚期疾病的化疗，或系统性辅助治疗结束超过6个月出现进展； 3 （因字数限制接第2条）队列G：经组织学或细胞学证实的、不能手术的局部进展期、复发或转移性高级别（G3）神经内分泌肿瘤一线初治患者；必须是高级别（G3）神经内分泌肿瘤，Ki-67指数>20%；未接受过针对晚期疾病的化疗，或系统性辅助治疗结束超过6个月出现进展。队列H：经组织学或细胞学证实的、一线系统性标准治疗失败或不能耐受的晚期高级别（G3）神经内分泌肿瘤；必须是高级别（G3）神经内分泌肿瘤，Ki-67指数>20%；对于针对神经内分泌肿瘤给予的辅助、新辅助化疗，如果在完成治疗的6个月内发生局部复发或远处转移，则认为该治疗为一线治疗，该患者可以入组该队列。 4 签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。 5 年龄≥ 18周岁且 ≤70周岁。 6 预期生存时间≥12周。 7 根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1），有至少1个可测量或可评估病灶。 8 根据美国东部肿瘤协作组体力状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，下文中简称ECOG PS评分）为0或1分。 9 育龄期女性受试者或性伴侣为育龄期女性的男性受试者，需在整个治疗期及治疗期后6个月采取有效的避孕措施（见5.7.2部分表24）。 10 具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：1)血常规：绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count, ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数（platelet, PLT）≥100×10^9/L；血红蛋白含量（hemoglobin, HGB）≥9.0g/dL。2)肝功能：血清总胆红素（total bilirubin, TBIL）≤1.5×正常上限（upper limit of normal value, ULN）；对于HCC、肝转移或者具有Gilbert综合征病史/疑似该病的患者（持续或复发性高胆红素血症，主要为非结合胆红素高，无溶血或肝脏病变证据），TBIL≤3×ULN；对于无HCC和肝转移的患者，丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase, AST）≤2.5×ULN；在HCC或者具有肝转移的患者，ALT或AST ≤ 5×ULN。 11 （因字数限制接上一条）3)肾功能：血清肌酐（creatinine, Cr）≤ 1.5×ULN或肌酐清除率（clearance of creatinine, CCr）≥ 50mL/min；尿常规结果显示尿蛋白
排除标准	1 既往曾暴露于任何抗PD-1或抗PD-L1抗体。 2 在既往接受任何免疫治疗药物期间出现过任何NCI CTCAE v4.03≥3级irAE。患者如果接受过ipilimumab治疗不允许入组，除非符合所有以下标准：pilimumab相关的irAE完全恢复，且irAE的治疗在首剂研究治疗4周之前结束； 首次ipilimumab给药距首剂研究治疗至少12周，末次ipilimumab给药距首剂研究治疗至少6周；使用ipilimumab未产生4级irAE以及未出现需要治疗超过4周的3级irAE；末次ipilimumab给药后明确的疾病进展。 3 同时参与另一项干预性临床研究，除非参与观察性（非干预性）临床研究或处于干预性研究的随访阶段。 4 在首剂研究治疗之前4周之内接受过任何研究性药物。 5 在首剂研究治疗之前3周之内接受最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗或肿瘤栓塞术等）；首剂研究治疗前6周之内接受最后一剂生物制品、亚硝基脲或丝裂霉素C治疗（如果接受的生物制品同时也属于抗肿瘤内分泌治疗目的，参照“在首剂研究治疗之前3周之内接受最后一剂”这一要求）。 6 在首剂研究治疗之前4周之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）。允许为预处理或特殊检查进行的糖皮质激素给药。 7 在首剂研究治疗之前4周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗。 8 在首剂研究治疗之前4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。 9 在首剂研究治疗之前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至NCI CTCAE v4.03 0级或1级的毒性（不包括脱发）。 10 既往接受过全骨盆放疗。 11 已知软脑脊膜转移患者；已知其他经治疗未有效控制的或未经治疗的中枢神经系统转移的患者，接受过治疗且症状稳定、在首剂研究治疗之前≥4周停止糖皮质激素和抗惊厥药物治疗的情况除外。 12 活动性、已知的自身免疫性疾病（参考附件5）或既往2年内的该病病史（在近2年之内不需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的1型糖尿病患者可以入组）。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需要根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病。 13 已知原发性免疫缺陷病史。 14 已知肺结核病史。 15 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 16 已知对于任何信迪利单抗制剂成分过敏；患者既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应；针对Ib期研究队列D，患者既往对培美曲塞或顺铂过敏，或患者无法或不愿意接受叶酸和/或维生素B12治疗；针对Ib期研究队列E，患者既往对顺铂或吉西他滨过敏；针对Ib期研究队列F，患者既往对卡培他滨或奥沙利铂过敏；针对Ib期G队列，患者既往对依托泊苷或顺铂过敏；针对Ib期H队列，患者既往对伊立替康或5-FU过敏。 17 未控制的并发性疾病包括但不限于：HIV感染者（HIV抗体阳性）。处于活动期或临床控制不佳的严重感染。症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级II-IV级）或症状性或控制不佳的心律失常。即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）。在入选治疗前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作。需要立即干预的食管或胃静脉曲张（例如，绑扎或硬化治疗）或根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风险较高，有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大）或既往有静脉曲张出血病史的患者在入组前3个月内必须接受内镜评估。在入选研究前3个月内发生任何危及生命的出血事件或需要输血、内镜或手术治疗的3或4级胃肠道/静脉曲张出血事件。在入组前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞）。不受控制的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性。肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或更为严重肝硬化（Child-Pugh分级参考附件7）。肠梗阻或以下疾病的病史：炎性肠病或广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻。可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格。 18 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者（对于信迪利单抗单药治疗患者，如果HBsAg阳性但是HBV DNA拷贝数？1×104/ml，则允许入组；对于信迪利单抗联合化疗治疗患者，如果HBsAg阳性但是HBV DNA低于检测下限才能允许入组，预防和治疗要求参照慢性乙型肝炎防治指南2015年版；丙型肝炎处于非活动期允许入组）。 19 在入选研究前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史。 20 间质性肺病（包括既往史和现患，参考附件6） 21 临床不可控制的第三间隙积液，如入组前不能通过引流或其他方法控制的胸水和腹水。 22 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥根年无已知的活动性疾病并且复发的风险极低；经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌。 23 妊娠或哺乳的女性患者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组全人源抗程序性死亡受体（PD-1）单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂：规格10ml:100mg,静脉输注,Q2W,每次用量1mg/kg,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，低剂量组。 2 中文通用名:重组全人源抗程序性死亡受体（PD-1）单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂：规格10ml:100mg,静脉输注,Q2W,每次用量3mg/kg,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组。 3 中文通用名:重组全人源抗程序性死亡受体（PD-1）单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂：规格10ml:100mg,静脉输注,Q3W,每次用量200mg,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组。 4 中文通用名:重组全人源抗程序性死亡受体（PD-1）单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂：规格10ml:100mg,静脉输注,Q2W,每次用量10mg/kg,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，高剂量组。 5 中文通用名:重组全人源抗程序性死亡受体（PD-1）单克隆抗体注射液 用法用量:注射剂：规格10ml:100mg,静脉输注,Q3W,每次用量200mg,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无 2 中文通用名:注射用培美曲塞二钠Alimta力比泰 用法用量:注射剂：规格500mg*1瓶，静脉滴注，Q3W，每次用量500mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 3 中文通用名:注射用顺铂（冻干剂） 用法用量:注射剂：规格20mg(5支/盒*40盒/箱)，静脉滴注，Q3W，每次用量75mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 4 中文通用名:注射用顺铂（冻干剂） 用法用量:注射剂：规格20mg(5支/盒*40盒/箱)，静脉滴注，Q3W，每次用量75mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 5 中文通用名:注射用顺铂（冻干剂） 用法用量:注射剂：规格20mg(5支/盒*40盒/箱)，静脉滴注，Q3W，每次用量75mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 6 中文通用名:卡培他滨片Xeloda希罗达 用法用量:注射剂：规格0.5g*12片/盒，口服，Q3W，每次用量1000mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 7 中文通用名:卡培他滨片Xeloda希罗达 用法用量:注射剂：规格0.5g*12片/盒，口服，Q3W，每次用量1000mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 8 中文通用名:卡培他滨片Xeloda希罗达 用法用量:注射剂：规格0.5g*12片/盒，口服，Q3W，每次用量1000mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 9 中文通用名:卡培他滨片Xeloda希罗达 用法用量:注射剂：规格0.5g*12片/盒，口服，Q3W，每次用量1000mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 10 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨GemcitabineHydrochlorideforInjection健择 用法用量:注射剂：规格1g*1瓶，02g*1瓶，静脉滴注，Q3W，每次用量75mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 11 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨GemcitabineHydrochlorideforInjection健择 用法用量:注射剂：规格1g*1瓶，02g*1瓶，静脉滴注，Q3W，每次用量75mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 12 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨GemcitabineHydrochlorideforInjection健择 用法用量:注射剂：规格1g*1瓶，02g*1瓶，静脉滴注，Q3W，每次用量75mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 13 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨GemcitabineHydrochlorideforInjection健择 用法用量:注射剂：规格1g*1瓶，02g*1瓶，静脉滴注，Q3W，每次用量75mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 14 中文通用名:注射用奥沙利铂OxaliplatinForInjection艾恒 用法用量:注射剂：规格50mg*60瓶，静脉滴注，Q3W，每次用量130mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 15 中文通用名:注射用奥沙利铂OxaliplatinForInjection艾恒 用法用量:注射剂：规格50mg*60瓶，静脉滴注，Q3W，每次用量130mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 16 中文通用名:依托泊苷注射液 用法用量:注射剂;规格5ml:0.1g支，静脉输注，Q3W，每次用药100mg/m2，用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 17 中文通用名:5-氟尿嘧啶 用法用量:注射剂：规格10ml:0.25g支，静脉输注，Q3W，每次用药1000mg/m2，用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 18 中文通用名:盐酸伊立替康注射液 用法用量:注射剂：规格5ml:0.1g支，静脉输注，Q3W，每次用药125mg/m2，用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 19 中文通用名:注射用培美曲塞二钠Alimta力比泰 用法用量:注射剂：规格500mg*1瓶，静脉滴注，Q3W，每次用量500mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 20 中文通用名:注射用顺铂（冻干剂） 用法用量:注射剂：规格20mg(5支/盒*40盒/箱)，静脉滴注，Q3W，每次用量75mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组 21 中文通用名:注射用奥沙利铂OxaliplatinForInjection艾恒 用法用量:注射剂：规格50mg*60瓶，静脉滴注，Q3W，每次用量130mg/m2,用药时程：连续用药至PD后受试者不能耐受，中剂量组

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估IBI308单药或联合化疗在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性； 首次给药后每周期监测，直至末次用药后90天。 安全性指标 2 评估IBI308单药或联合化疗在晚期实体瘤受试者中的抗肿瘤活性。 首次给药后每9周一次，停药后的患者尽可能12周一次。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估IBI308单剂量给药和多剂量给药在晚期实体瘤受试者中的药代动力学（pharmacokinetics, PK）特征； 第一周期和第四周期需要密集采血，从第2周期开始，每2周期采集，直至末次用药后90天。 有效性指标+安全性指标 2 评估IBI308在晚期实体瘤受试者中的免疫原性； 第1、2周期及之后每2周期一次，直至末次用药后90天。 安全性指标 3 评估IBI308在晚期实体瘤受试者中的药效动力学（pharmacodynamics, PD）指标。 第1、2周期及每4周期采集一次，直至末次用药后90天。 有效性指标

1	姓名	徐建明	学位	博士	职称	主任医师
	电话	010-66947176	Email	jmxu2003@yahoo.com	邮政地址	北京市-北京市-丰台区东大街8号
	邮编	100071	单位名称	中国人民解放军第三0七医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第三0七医院	徐建明	中国	北京市	北京市
2	北京大学肿瘤医院	郭军	中国	北京市	北京市
3	广东省人民医院	杨衿记	中国	广东省	广州市
4	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁省	沈阳市
5	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	应可净	中国	浙江省	杭州市
6	浙江大学医学院附属第一医院	徐农	中国	浙江省	杭州市
7	浙江大学医学院附属第一医院	吴健	中国	浙江省	杭州市
8	北京大学肿瘤医院	王子平	中国	北京市	北京市
9	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海市	上海市
10	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海市	上海市
11	北京大学肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
12	中国医学科学院肿瘤医院	周爱萍	中国	北京市	北京市
13	浙江大学附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第三0七医院	同意	2016-09-09
2	中国人民解放军第三0七医院药物临床试验伦理委员会	同意	2019-03-01

已完成

目标入组人数	国内: 254 ；
已入组人数	国内: 240 ；
实际入组总人数	国内: 240  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-10-19；
第一例受试者入组日期	国内：2016-10-21；
试验完成日期	国内：2020-10-29；