广州BI1810631片I期临床试验-一项在不同类型晚期癌症（伴有HER2基因变化的实体瘤）人群中检测不同剂量BI 1810631的研究

登记号	CTR20220220	试验状态	进行中
申请人联系人	勃林格殷格翰临床试验信息公示组	首次公示信息日期	2022-01-28
申请人名称	Boehringer Ingelheim International GmbH/ 勃林格殷格翰(中国)投资有限公司/ CoreRX, Inc.

登记号	CTR20220220
相关登记号	暂无
药物名称	BI 1810631 片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	HER2异常的晚期或转移性实体瘤
试验专业题目	一项在HER2异常的晚期或转移性实体瘤患者中进行的BI 1810631单药治疗的开放性、I期、剂量递增（含剂量确证和扩展）试验
试验通俗题目	一项在不同类型晚期癌症（伴有HER2基因变化的实体瘤）人群中检测不同剂量BI 1810631的研究
试验方案编号	1479-0001	方案最新版本号	最终版本01
版本日期:	2021-02-11	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	勃林格殷格翰临床试验信息公示组	联系人座机	021-52883966	联系人手机号
联系人Email	MEDCTIDgroup.CN@boehringer-ingelheim.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-静安区南京西路1601号越洋广场29楼	联系人邮编	200040

Ia部分 – 在携带HER2异常的晚期和/或转移性实体瘤患者中，研究BI 1810631单药递增剂量治疗（BID或QD口服）的安全性、耐受性和药代动力学（PK）。 – 针对每个研究的给药方案，确定口服BI 1810631单药治疗的最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的II期剂量（RP2D）。 – 评估BI 1810631在肿瘤中诱导的药效学变化。 Ib部分 – 进一步研究BI 1810631的RP2D在HER2 20号外显子插入突变阳性晚期/转移性NSCLC患者中的安全性、耐受性和PK。 – 对BI 1810631的有效性进行初步评估。

试验分类	其他     其他说明:试验分类：安全性和药代动力学,生物样本检测单位全称：徕博科医药研发（上海）有限公司,所在地区：上海	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在组织学或细胞学确诊为晚期、不可切除和/或转移性非血液恶性肿瘤。患者必须有可测量或可评价的病灶（根据RECIST 1.1）。 2 美国东部肿瘤协作组评分为0或1[R01-0787]。 3 可获得且患者愿意提供肿瘤标本，以确认患者的HER2状态。该样本可为研究入组前任何时间获得的存档标本。 4 患者愿意在首次治疗前和第1周期任何一次BI 1810631治疗后5-7 h接受新鲜肿瘤活检（脑转移活检除外），用于药效学评估。 5 足够的器官功能定义如下：n中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L（≥1.5×103/μL）（≥1500/mm3）；血红蛋白≥9.0 g/dL（≥90 g/L）（≥5.6 mmol/L）；血小板≥100×109/L（100×103/μL）（100×103/mm3），且在开始试验药物治疗4周内未使用造血生长因子。n总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），Gilbert综合征患者除外：总胆红素≤3×ULN或直接胆红素≤1.5×ULN。n肌酐≤1.5 x ULN。如果肌酐>1.5×ULN，若同时肌酐清除率≥50 mL/min（通过慢性肾病流行病学（CKD-EPI）公式或适用于日本患者的日本版本CKD-EPI公式测量或计算），则患者有资格入组。n如果无明显肝转移，则天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转氨酶（ALT）≤3×ULN，或如果转氨酶升高归因于肝转移，则≤5×ULN。n碱性磷酸酶 6 在治疗开始时，任何既往治疗相关毒性恢复至≤CTCAE 1级（脱发、稳定的感觉神经病变和甲状腺功能减退（接受甲状腺替代治疗的患者）除外，必须≤CTCAE 2级）。 7 研究者判断治疗开始时的预期寿命≥12周。 8 在签署知情同意书时至少18岁或在法定年龄大于18岁的国家签署知情同意书时需大于法定年龄。 9 在进入试验之前，依照ICH-GCP和当地法规要求签署书面知情同意书并注明日期。 10 男性或女性患者。有生育能力的女性（WOCBP）1以及有生育能力的男性必须准备并且能够使用符合ICH M3（R2）标准的高效避孕措施，在坚持并正确使用避孕措施时，年失败率低于1%。 11 确诊为HER2异常的患者：过表达或基因扩增或非同义体细胞突变或涉及HER2或NRG1的基因重排。（Ia期的额外入选标准） 12 常规治疗失败或不存在已证实疗效治疗或不适合既定治疗手段的患者。患者必须已用尽或不适合使用已知可延长其疾病生存期的现有治疗手段。（Ia期的额外入选标准） 13 根据当地结果确诊为HER2 20号外显子插入突变阳性NSCLC患者。（Ib期的额外入选标准） 14 在晚期/转移性背景下接受了至少一种全身性治疗（包括含铂的联合化疗）。携带存在已批准靶向治疗的额外基因组异常（例如但不限于非耐药EGFR突变、EGFR T790M突变、ALK重排、ROS重排和BRAF V600E突变）的NSCLC患者必须既往接受过获批的靶向治疗。（Ib期的额外入选标准）
排除标准	1 首次试验治疗前4周内进行了或筛选后6个月内计划进行大手术（根据研究者评估为大手术）。 2 过去2年内的既往恶性肿瘤或合并恶性肿瘤（本试验治疗的肿瘤除外），但以下情况除外；na) 有效治疗的非黑色素瘤皮肤癌nb) 有效治疗的宫颈原位癌nc) 有效治疗的原位导管癌nd) 认为经局部治疗已治愈的其他有效治疗的恶性肿瘤。 3 在研究药物首次治疗的21天或5个半衰期（以较短者为准）内接受全身性抗癌治疗或研究药物治疗。 4 必须或希望继续服用限制药物（参见第4.2.2.1节）或服用被认为可能干扰试验安全进行的任何药物的患者。 5 使用狭义治疗指数药物（作为P-gp或BCRP底物）的伴随用药（例如地高辛、达比加群酯）。 6 使用指定的强效CYP3A4抑制剂治疗。 7 使用指定的强效CYP3A诱导剂治疗。 8 使用质子泵抑制剂（PPI）治疗。接受这种治疗的患者可根据研究者决定转换为抗酸药物或H2拮抗剂（仅适用于BID方案）。 9 既往接受过任何HER2 TKI治疗（仅适用于Ib期的NSCLC经治患者）。 10 首次研究治疗前2周内接受过放疗，但以下情况除外；n允许在首次研究治疗至少1周前对胸部以外的区域进行姑息性放疗 11 研究者认为会损害患者依从性或干扰研究药物安全性和疗效评价的任何病史或伴随疾病。 12 有心血管异常病史或现病史，例如未控制的高血压、NYHA分级≥III级或IV级的充血性心力衰竭、研究者认为具有临床意义的不稳定型心绞痛或控制不佳的心律失常。首次研究治疗前6个月内发生心肌梗死。 13 任何具有临床意义的静息ECG的节律、传导或形态异常（由研究者评估），例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞。 14 平均静息校正QT间期（QTcF）>470 ms。 15 有任何增加QTc间期延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性QT间期延长综合征、QT间期延长综合征家族史或40岁以下亲属发生不明原因猝死，或任何已知可延长QT间期的伴随用药。 16 射血分数（EF） 17 妊娠、哺乳或计划在试验期间或试验治疗末次给药后28天内妊娠的女性。 18 目前或既往存在未受控制或症状性的脑、硬膜下转移或软脑膜疾病，除非研究者认为其稳定并已完成局部治疗。如果皮质类固醇正在减量或已稳定至少1周，则允许使用。在筛选时新发现的脑转移患者，如果无症状且研究者认为其稳定并不太可能需要立即进行CNS治疗，则允许纳入。 19 研究者认为可能干扰参加试验的活动性乙肝或丙肝感染，或已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。 20 已知对试验药物或试验药物的任何辅料过敏史。 21 研究者认为会限制患者遵守方案要求的酗酒或药物滥用。 22 预计无法遵守方案要求或预计无法按期完成试验的患者（例如慢性酗酒或药物滥用或经研究者判定使患者成为不可靠的试验受试者的任何其他情况）。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BI1810631 英文通用名:BI1810631 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:5mg/片，20mg/片，100mg/片 用法用量:根据规格进行组合：60mg,每日一次，口服90mg,每日两次，口服120mg,每日一次，口服120mg,每日两次，口服180mg,每日一次，口服150mg,每日两次，口服240mg,每日一次，口服300mg,每日一次，口服 用药时程:每日进行服药，直至试验结束
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 试验Ia部分的主要终点：n– MTD，基于MTD评价阶段发生的剂量限制性毒性（DLT）数量。n– MTD评价阶段发生DLT的患者数量。 治疗的前21天（第一个周期） 安全性指标 2 试验Ib部分的主要终点：n– 客观缓解（OR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第1.1版评估 从首次治疗给药至首次疾病进展、死亡或开始后续抗癌治疗前的末次可评价肿瘤评估、失访或撤回知情同意的时间。 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在整个治疗期间发生DLT的患者数量。n将在第1天、第8天和第15天首次给予和多次给予BI 1810631后评价BI 1810631的以下PK参数：Cmax、AUC0-t2。 DLT评估：整个治疗期nPK参数：第1天，第8天，第15天 安全性指标 2 客观缓解的持续时间（DoR），定义为出现客观缓解的患者从首次记录完全缓解（CR）或部分缓解（PR）到首次疾病进展或死亡之间的时间。 DoR,DC,DoDC,PFS:评估时间为首次治疗给药至疾病进展/死亡/开始后续抗癌治疗前末次可评价肿瘤评估/失访/撤回知情同意。nDLT：整个治疗期间nPK参数：第1天和第8天 安全性指标 3 疾病控制定义最佳总体缓解为完全缓解或部分缓解或疾病稳定，评估时间从首次治疗给药至首次疾病进展、死亡或开始后续抗癌治疗前末次可评价肿瘤评估、失访或撤回知情同意之间的时间。 DoR,DC,DoDC,PFS:评估时间为首次治疗给药至疾病进展/死亡/开始后续抗癌治疗前末次可评价肿瘤评估/失访/撤回知情同意。nDLT：整个治疗期间nPK参数：第1天和第8天 安全性指标 4 疾病控制的持续时间（DoDC），定义为达到疾病控制的患者从首次治疗给药至首次疾病进展或死亡之间的时间。 DoR,DC,DoDC,PFS:评估时间为首次治疗给药至疾病进展/死亡/开始后续抗癌治疗前末次可评价肿瘤评估/失访/撤回知情同意。nDLT：整个治疗期间nPK参数：第1天和第8天 安全性指标 5 无进展生存期（PFS），定义为从首次治疗给药至出现肿瘤进展（研究者根据RECIST第1.1版评估）或任何原因导致死亡的时间（以先发生者为准）。 DoR,DC,DoDC,PFS:评估时间为首次治疗给药至疾病进展/死亡/开始后续抗癌治疗前末次可评价肿瘤评估/失访/撤回知情同意。nDLT：整个治疗期间nPK参数：第1天和第8天 安全性指标 6 在整个治疗期间发生DLT的患者数量。 DoR,DC,DoDC,PFS:评估时间为首次治疗给药至疾病进展/死亡/开始后续抗癌治疗前末次可评价肿瘤评估/失访/撤回知情同意。nDLT：整个治疗期间nPK参数：第1天和第8天 安全性指标 7 将在第1天和第8天首次给予和多次给予BI 1810631后评价BI 1810631的以下PK参数：Cmax（,ss）、AUC0-t2（,ss） DoR,DC,DoDC,PFS:评估时间为首次治疗给药至疾病进展/死亡/开始后续抗癌治疗前末次可评价肿瘤评估/失访/撤回知情同意。nDLT：整个治疗期间nPK参数：第1天和第8天 安全性指标

1	姓名	涂海燕	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	020-81884713-80611	Email	Thy0934789@163.com	邮政地址	广东省-广州市-越秀区中山二路106号
	邮编	510080	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	涂海燕	中国	广东省	广州市
2	National Cancer Center Hospital	Yamamoto, Noboru	日本	NA	Tokyo, Chuo-ku
3	Nederlands Kanker Instituut	Opdam, Frans	荷兰	NA	AMSTERDAM
4	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	Heymach, John	美国	Texas	Houston
5	Mary Crowley Cancer Research Center	Barve, Minal	美国	Texas	Dallas

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-07-22
2	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-09-03
3	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2021-09-22

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 16 ； 国际: 96 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；