北京注射用DN015089I期临床试验-评价DN015089安全性和有效性的临床研究

登记号	CTR20212462	试验状态	进行中
申请人联系人	陈晓	首次公示信息日期	2021-10-27
申请人名称	上海迪诺医药科技有限公司

登记号	CTR20212462
相关登记号	暂无
药物名称	注射用DN015089
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	拟用于治疗晚期或转移性实体瘤
试验专业题目	评价注射用DN015089单药治疗在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体肿瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学及初步疗效的开放、多中心的Ia/Ib期临床研究
试验通俗题目	评价DN015089安全性和有效性的临床研究
试验方案编号	DN-DN015089-101	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2021-08-24	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	陈晓	联系人座机	010-84682600	联系人手机号	13811999030
联系人Email	bjcx1@qfyy.com.cn	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区新源里16号琨莎中心3座9层	联系人邮编	100027

主要目的： ？ 评价注射用DN015089（以下简称“DN089”）单药瘤内注射治疗晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性，确定DN089单药治疗的剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的 Ⅱ 期临床试验剂量（RP2D）。 次要目的： ？ 评价DN089单药瘤内注射治疗对晚期实体瘤的初步疗效。 ？ 评价DN089单药瘤内注射治疗晚期实体瘤的药效学特征，如细胞因子、趋化因子等给药前后的变化等。 ？ 评价DN089单药瘤内注射的药代动力学（PK）特征。 其他目的： ？ 评价注射端和非注射端肿瘤（如有）组织中的CD8+T细胞给药前后的变化； ？ 分析受试者血液和/或肿瘤组织中的生物标记物，如病毒感染（如，HPV感染等）、STING表达水平及其他生物标记物表达水平与临床疗效的关系。 ？ 分析剂量-暴露-响应之间的关系。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 理解试验步骤和内容，并自愿签署书面知情同意书。 2 签署知情同意书时年龄18周岁及以上，男性或女性均可。 3 单药剂量递增和扩展阶段的受试者：组织学确诊的且经系统性标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者，包括但不限于乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、头颈癌、肝癌、尿路上皮癌、卵巢癌、宫颈癌、肉瘤、甲状腺癌等。n结直肠癌：需具有肝转移灶，且转移灶不超过肝脏总体积的1/3；n头颈鳞癌：需已知HPV 感染状态或未知HPV感染状态可提供肿瘤组织用于HPV检测（详见入选标准4，如果受试者无法提供时，经申办者和研究者商议同意后也可入组）；n肝癌：临床诊断或经病理组织学和/或细胞学确诊的不适合手术切除的晚期肝细胞癌患者；巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC分期）B期（不适合手术及其他局部治疗者）或者C期；除外：病理类型为纤维板层样肝癌、肉瘤样肝癌和胆管细胞肝癌及混合性肝癌；弥漫性肝癌患者、肝脏肿瘤负荷占肝脏总体积50%以上。结直肠癌：需具有肝转移灶，且转移灶不超过肝脏总体积的1/3；n头颈鳞癌：需已知HPV 感染状态或未知HPV感染状态可提供肿瘤组织用于HPV检测（详见入选标准4，如果受试者无法提供时，经申办者和研究者商议同意后也可入组）； n肝癌：临床诊断或经病理组织学和/或细胞学确诊的不适合手术切除的晚期肝细胞癌患者；巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC分期）B期（不适合手术及其他局部治疗者）或者C期；除外：病理类型为纤维板层样肝癌、肉瘤样肝癌和胆管细胞肝癌及混合性肝癌；弥漫性肝癌患者、肝脏肿瘤负荷占肝脏总体积50%以上。 4 受试者需同意提供肿瘤组织标本用于生物标记物（HPV和/或 STING、CD8+T细胞和其他生物标记物）检测：可接受既往储存的肿瘤组织标本（1年内），或同意接受肿瘤组织活检（根据研究者的评估，在患者同意并方便获取肿瘤组织样本时进行采集）。鼓励提供尽可能多的切片，至少3-4张；如果受试者无法提供时，经申办者和研究者商议同意后也可入组；备注：要求获取活检组织的部位，之前未接受过放疗等局部治疗，且在活检取样至首次研究药物期间患者不能接受系统性抗肿瘤治疗。 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0或1分。 6 预期生存期≥3个月。 7 根据RECIST 1.1标准，至少存在一处可测量病灶。 8 经研究者判断，至少有1个可供活检的病灶，病灶的最大直径必须≥10mm，可重复瘤内注射（IT），并可在基线检查和治疗时进行活检。 9 同意从瘤内注射病灶进行肿瘤活检。 10 女性受试者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性受试者的血清妊娠检查结果为阴性。 11 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少6个月内与其伴侣一起使用有效节育措施（如屏障法、女性使用宫内节育器或禁欲等）。
排除标准	1 有症状的中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎受试者；n注：如果受试者在研究入组前≥4周完成了CNS转移的放疗或手术，且受试者的神经系统稳定≥4周（即筛选时未发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查未发现新的病灶、并且不需要药物进行治疗），则可以参与本研究。 2 既往5年内患有其它恶性肿瘤者，但已治愈的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、乳腺原位癌和宫颈原位癌者除外。 3 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需经常引流腹水。 4 活动性感染：n 活动性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）的受试者，以下情况除外：na)活动性乙型肝炎：筛选期HBV DNA 5 患有活动性的自身免疫疾病或有自身免疫性疾病史并有可能复发或有相关症状，且需要接受系统性类固醇或免疫抑制剂治疗。注：患有白癜风或已治愈的哮喘/特异性反应者，可考虑入组。间歇性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射者、I型糖尿病、需要激素替代治疗且疾病稳定的患有甲状腺功能减退者可以入组。 6 同种异体移植（包括异种心脏瓣膜移植）的受试者。 7 存在需要用免疫抑制药物治疗的合并症，或需要按具有免疫抑制作用的剂量（强的松>10 mg/日或同类药物等效剂量）全身治疗的合并症；在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用皮质类固醇，或剂量≤10 mg/天强的松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗。 8 合并严重的心脏病：n？肺动脉高压或不稳定型心绞痛；n？首次研究用药前6个月内有过心肌梗死病史或接受过心脏冠脉搭桥术或心脏冠脉支架植入术；n？满足纽约心脏病协会（NYHA）标准3~4级的慢性心力衰竭病史；n？有临床意义的瓣膜病；n？左心室射血分数（LVEF）480 毫秒。 9 基线期时没有足够的器官功能储备，符合下列至少一项标准：n？中性粒细胞计数绝对值（ANC）1.5×ULN（Gilbert综合征或肝转移/肝癌受试者>3.0×ULN）；n？如果受试者无肝转移，ALT、AST>2.5×ULN；如果受试者有肝转移，ALT、AST>5×ULN；n？血清肌酐（Cr）>1.5×ULN；n？活化部分凝血活酶时间（aPTT）>1.5×ULN；n？国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）>1.5×ULN；n？糖化血红蛋白：HbA1c≥8%。 10 已知对DN015089或其任何辅料成分或DN015089类似化合物过敏 11 妊娠期或哺乳期妇女。 12 既往接受过其他针对STING的药物治疗（如ADU-S100、MK-1454、BMS-986301、GSK-3745417、SB-11285等）。 13 在首次试验药物给药前4周内接受过输血、红细胞或血小板输注。 14 在首次试验药物给药前4周内接受促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子（G-CSF类，如培非格司亭或非格司亭）。 15 首次研究用药前3周内使用过全身化疗末次给药（如化疗药物为亚硝基脲类和丝裂霉素C，首次研究用药时间距末次化疗时间未满6周）；单克隆抗体药物（包括针对免疫检查点的抗体/药物，如程序性死亡蛋白（PD-1）、程序性死亡蛋白配体（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）等）治疗末次给药距首次研究用药未满4周；小分子靶向药物治疗末次给药距首次研究用药未满2周（或5个半衰期，以更长者为准）。 16 首次研究用药前4周内接受过抗肿瘤生物治疗（以控制肿瘤为目的的肿瘤疫苗、细胞因子或生长因子）。 17 首次研究用药前4周内使用过放射治疗（>30%骨髓暴露），且既往放疗引起的急性毒性反应未恢复至≤1级。 18 首次研究用药前4周内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗。 19 既往接受过CAR-T细胞治疗。 20 既往治疗引起的不良反应在入组前未恢复至NCI-CTCAE v5.0标准1级及以下（脱发及化疗药物引起的2级神经毒性除外）。 21 首次试验药物给药前4周内进行过大型手术且未完全恢复。 22 首次研究药物给药前4周内或5个半衰期内（以时间短者为准）参加过其他干预性临床试验的受试者。 23 任何重度和/或难以控制的疾病或根据研究者和申办方的意见，可能会影响受试者参与研究的其他疾病。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用DN015089 英文通用名:DN015089forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.5mg 用法用量:皮下或瘤内注射，剂量50μg 用药时程:预设的给药频率为每4周为1周期，每周期的D1、D8和D15给药，瘤内注射。试验进行过程中，研究者和申办者可能会对给药频率进行调整，直到所有可瘤内注射病灶均消失、可瘤内注射病灶缩小至不可注射时或经研究者评估继续注射可能引起受试者较高安全性风险。 2 中文通用名:注射用DN015089 英文通用名:DN015089forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.5mg 用法用量:皮下或瘤内注射，剂量200μg 用药时程:预设的给药频率为每4周为1周期，每周期的D1、D8和D15给药，瘤内注射。试验进行过程中，研究者和申办者可能会对给药频率进行调整，直到所有可瘤内注射病灶均消失、可瘤内注射病灶缩小至不可注射时或经研究者评估继续注射可能引起受试者较高安全性风险。 3 中文通用名:注射用DN015089 英文通用名:DN015089forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.5mg 用法用量:皮下或瘤内注射，剂量500μg 用药时程:预设的给药频率为每4周为1周期，每周期的D1、D8和D15给药，瘤内注射。试验进行过程中，研究者和申办者可能会对给药频率进行调整，直到所有可瘤内注射病灶均消失、可瘤内注射病灶缩小至不可注射时或经研究者评估继续注射可能引起受试者较高安全性风险。 4 中文通用名:注射用DN015089 英文通用名:DN015089forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.5mg 用法用量:皮下或瘤内注射，剂量1000μg 用药时程:预设的给药频率为每4周为1周期，每周期的D1、D8和D15给药，瘤内注射。试验进行过程中，研究者和申办者可能会对给药频率进行调整，直到所有可瘤内注射病灶均消失、可瘤内注射病灶缩小至不可注射时或经研究者评估继续注射可能引起受试者较高安全性风险。 5 中文通用名:注射用DN015089 英文通用名:DN015089forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.5mg 用法用量:皮下或瘤内注射，剂量1500μg 用药时程:预设的给药频率为每4周为1周期，每周期的D1、D8和D15给药，瘤内注射。试验进行过程中，研究者和申办者可能会对给药频率进行调整，直到所有可瘤内注射病灶均消失、可瘤内注射病灶缩小至不可注射时或经研究者评估继续注射可能引起受试者较高安全性风险。 6 中文通用名:注射用DN015089 英文通用名:DN015089forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.5mg 用法用量:皮下或瘤内注射，剂量2000μg 用药时程:预设的给药频率为每4周为1周期，每周期的D1、D8和D15给药，瘤内注射。试验进行过程中，研究者和申办者可能会对给药频率进行调整，直到所有可瘤内注射病灶均消失、可瘤内注射病灶缩小至不可注射时或经研究者评估继续注射可能引起受试者较高安全性风险。 7 中文通用名:注射用DN015089 英文通用名:DN015089forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.5mg 用法用量:皮下或瘤内注射，剂量2500μg 用药时程:预设的给药频率为每4周为1周期，每周期的D1、D8和D15给药，瘤内注射。试验进行过程中，研究者和申办者可能会对给药频率进行调整，直到所有可瘤内注射病灶均消失、可瘤内注射病灶缩小至不可注射时或经研究者评估继续注射可能引起受试者较高安全性风险。 8 中文通用名:注射用DN015089 英文通用名:DN015089forInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.5mg 用法用量:皮下或瘤内注射，剂量3000μg 用药时程:预设的给药频率为每4周为1周期，每周期的D1、D8和D15给药，瘤内注射。试验进行过程中，研究者和申办者可能会对给药频率进行调整，直到所有可瘤内注射病灶均消失、可瘤内注射病灶缩小至不可注射时或经研究者评估继续注射可能引起受试者较高安全性风险。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性：单药、联合治疗下的安全性，包括DLT发生率，治疗过程中不良事件、治疗相关的不良事件、免疫相关的不良事件和“特殊关注不良反应”发生的类型、频率、严重程度，具有临床意义的≥3级的实验室异常。 试验期间 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ORR、DCR、PFS、DOR、OS、DepOR 用药后每2周期进行一次 有效性指标 2 药效学：评估单药治疗研究中外周血细胞因子和趋化因子较基线的变化及与疗效的关系 试验期间 有效性指标 3 PK：首次给药和多次给药的Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、CL/F、Vz/F等 试验期间 有效性指标 4 根据治疗中较基线注射部位和非注射部位（如有）CD8+T细胞的变化，评估CD8+T细胞在肿瘤组织中的浸润情况及与疗效的关系。 试验期间 有效性指标 5 评价肿瘤组织中病毒感染、STING表达水平及其他生物标记物表达水平分析其与临床疗效的关系。 试验期间 有效性指标 6 分析PK/毒性、PK/药效、药效/毒性、药效/疗效和PK/疗效之间的关系。 试验期间 有效性指标+安全性指标

1	姓名	李宁	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788713	Email	cancergcp@163.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	李宁	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-10-15

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 91 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-10-20；
第一例受试者入组日期	国内：2021-11-11；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；