天津HS-10376片I期临床试验-HS-10376治疗EGFR 20外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌的研究

登记号	CTR20212472	试验状态	进行中
申请人联系人	朱丽丽	首次公示信息日期	2021-10-11
申请人名称	江苏豪森药业集团有限公司

登记号	CTR20212472
相关登记号	暂无
药物名称	HS-10376片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期非小细胞肺癌
试验专业题目	HS-10376在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的I/II期临床研究
试验通俗题目	HS-10376治疗EGFR 20外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌的研究
试验方案编号	HS-10376-101	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2021-02-23	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	朱丽丽	联系人座机	021-53393799	联系人手机号	18652105853
联系人Email	zhull@hspharm.com	联系人邮政地址	江苏省-南京市-鼓楼区山西路9号索菲特银河大酒店写字楼18楼C座	联系人邮编	210000

在剂量递增期，通过DLT、MTD和其他指标评价HS-10376在局部晚期或转移性NSCLC受试者中口服给药的安全性和耐受性。在剂量扩展期，根据研究者评估，通过ORR来确定HS-10376在携带EGFR和/或HER2 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC受试者的疗效。在剂量延伸期，根据IRC评估，通过ORR来确定HS-10376在携带EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC受试者的疗效。

试验分类	其他     其他说明:安全性、耐受性、药代动力学和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年满18周岁（≥18周岁）的男性或女性。 2 组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性非小细胞肺癌（ⅢB期/ⅢC期/Ⅳ期），局部晚期的受试者需满足无法及逆行根治性手术，且不耐受或拒绝根治性放化疗。 3 根据RECIST1.1，受试者至少有一个靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15mm）。 4 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为0~1分并且在首次给药前2周没有恶化。 5 最小预期生存大于12周。 6 育龄期女性受试者从签署知情同意起到末次给药后6个月内愿意采取合适的避孕措施且不应该哺乳；男性受试者从签署知情同意起到末次给药后6个月内愿意使用屏障避孕（即避孕套）。 7 女性受试者在首次给药前7天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：na. 绝经后定义为年龄≥60岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月；nb. 年龄小于60岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且促黄体激素和卵泡刺激激素水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后；nc. 曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除，双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。 8 自愿参加本次临床试验，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。 9 Ia期特定纳入标准na. 现有标准治疗失败或不适合标准治疗的局部晚期或转移性NSCLC受试者。nb. 受试者需提供肿瘤组织标本用于中心实验室分析EGFR和/或HER2 20外显子插入突变状态。 10 Ib期特定纳入标准n组1：经至少一线治疗后进展的、EGFR 20外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC受试者。na. 受试者需提供最近一次既往治疗期间进展或之后的肿瘤活检组织用于分析EGFR和/或HER2 20外显子插入突变状态。nb. 针对局部晚期或转移性NSCLC，既往接受过系统性全身治疗。nc. 既往接受过EGFR TKI治疗的受试者可入组，除外EGFR TKI治疗期间被评价为客观缓解并随后进展的受试者。n组2：初治的、EGFR 20外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC受试者。na. 受试者需提供肿瘤组织标本用于中心实验室分析EGFR和/或HER2 20外显子插入突变状态。nb. 既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC进行的任何系统性全身治疗。n组3：经至少一线治疗后进展的、HER2 20外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC受试者。na. 受试者需提供最近一次既往治疗期间进展或之后的肿瘤活检组织用于分析EGFR和/或HER2 20外显子插入突变状态。nb. 针对局部晚期或转移性NSCLC，既往接受过系统性全身治疗。nc. 既往接受过pan-HER TKI治疗的受试者可入组，除外既往TKI治疗期间被评价为客观缓解并随后进展的受试者。 11 II期特定纳入标准na. 受试者需提供最近一次既往治疗期间进展或之后的肿瘤活检组织用于分析EGFR 20外显子插入突变状态。nb. 针对局部晚期或转移性NSCLC，既往接受过至少1线治疗并且不超过2种系统性全身治疗。nc. 既往接受过EGFR TKI治疗的受试者可入组，除外既往TKI治疗期间被评价为客观缓解并随后进展的受试者。
排除标准	1 既往使用过或正在使用EGFR和/或HER2双靶点抑制剂进行治疗。 2 研究治疗首次给药前14天内接受过或研究期间需要继续接受细胞毒性化疗药物、试验性药物、以抗肿瘤为适应症的中药治疗或其他抗肿瘤药物（包括分子靶向治疗或生物治疗）。 3 研究治疗首次给药前2周内曾经接受局部放疗；研究治疗首次给药前4周内，接受过超过30%的骨髓照射，或接受过大面积放疗。 4 脊髓压迫或脑转移；存在脑膜转移或脑干转移。 5 研究药物首次给药前7天内使用或研究期间需要继续接受CYP3A4、CYP2C8和/或P-gp的强抑制剂、强诱导剂或为CYP3A4、CYP2C8和/或P-gp敏感底物治疗窗窄的药物或食物。 6 存在既往抗肿瘤治疗遗留的按不良事件常用术语标准（CTCAE 5.0版）≥2级的毒性（脱发和遗留的神经毒性除外）。 7 其他原发性恶性肿瘤病史，除外：a. 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无活动并且复发风险极低；b. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；c. 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌，如宫颈原位癌；d. 有明确治疗的非转移性前列腺癌。 8 骨髓储备或肝肾器官功能不足，达到以下任何一项实验室限值（实验室检查抽血前1周内无纠正治疗）：a. 绝对嗜中性粒细胞计数＜1.5×109/L；b. 血小板计数＜90×109/L；c. 血红蛋白＜90g/L；d. 总胆红素＞1.5×正常值上限（ULN）；若有明确的Gilbert综合症或肝转移，总胆红素＞3.0×ULN；e. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转氨酶（AST）＞2.5×ULN；如存在肝脏转移，则丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转氨酶＞5.0×ULN；f. 肌酐＞1.5×UNL并且肌酐清除率＜50 mL/min；g. 国际标准化比（INR）＞1.5，且部分活化凝血酶原时间（APTT）＞1.5×ULN；h. 血清白蛋白（ALB）＜28g/L。 9 符合以下任意一项心脏检查标准：a. 静息状态下的心电图（ECG）检查得出的经Fridericia校正的QT间期（QTcF）平均值＞470 msec；b. 静息ECG提示存在任何有临床意义的经研究者判断重要的节律、传导或ECG形态学异常；c. 存在任何增加QTc延长或心率失常事件风险的因素； d. 左室射血分数（LVEF）＜50%。 10 有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：a. 研究药物首次给药前6个月发生心肌梗死；b. 首次给药前6个月发生不稳定型心绞痛；c. 首次给药前6个月发生充血性心力衰竭；d. 首次给药前6个月发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作；e. 具有临床意义的房性心律失常病史；f. 任何室性心率失常病史。 11 首次给药前6个月发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态；筛选期空腹血糖≥7.8mmol/L或糖化血红蛋白检测值≥7.5%的糖尿病受试者。 12 严重或控制不佳的高血压；筛选期内收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg。 13 首次给药前4周内发生过严重感染。 14 首次给药前30天内已接受连续类固醇治疗超过30天、或需要长期（≥30天）使用类固醇治疗者（需要长期吸入糖皮质激素的哮喘受试者除外），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。 15 已获知存在活动性传染病，如活动性乙肝或丙肝、梅毒或人类免疫缺陷病毒HIV感染等。不主动筛查活动性传染病。 16 存在临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收。 17 其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病。 18 妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性受试者。 19 经研究者判断存在任何危及受试者安全或干扰研究评估状况的受试者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HS-10376片 英文通用名:HS-10376 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg/片 用法用量:单次给药试验：仅第1天空腹口服药物1次，一次20、60、120、160、220mg；多次给药试验：口服；一天一次,一次20、60、120、160、220mg，每天大致相同的时间服用； 用药时程:21天一个周期，每天连续用药至疾病进展或达到其他终止治疗标准。 2 中文通用名:HS-10376片 英文通用名:HS-10376 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:80mg/片 用法用量:单次给药试验：仅第1天空腹口服药物1次，一次20、60、120、160、220mg；多次给药试验：口服；一天一次,一次20、60、120、160、220mg，每天大致相同的时间服用； 用药时程:21天一个周期，每天连续用药至疾病进展或达到其他终止治疗标准。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。 剂量递增期。 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究期间的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE），异常有临床意义的生命体征、体格检查和实验室检查结果、ECOG评分、十二导联心电图，及需特别关注的AE等。 在前期进行密集安全性评估后，按照自C3D1开始每1周期（3周）一次直到C6，C7D1开始每2周期（6周）一次直到第18周期，之后每4周期（12周）一次的流程进行安全性评估，直至末次给药后28天。 安全性指标 2 HS-10376及其活性代谢产物HAS-005822的药代动力学特征。 剂量递增期的单次给药和重复给药阶段；剂量扩展期第1周期和第2周期。 安全性指标 3 根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。 自重复给药开始每2个周期一次，直至18周期；此后每4个周期一次，直至疾病进展或退出试验。 有效性指标

1	姓名	黄鼎智	学位	博士学位	职称	主任医师
	电话	18622221232	Email	dingzhi72@163.com	邮政地址	天津市-天津市-河西区体院北环湖西路天津市肿瘤医院
	邮编	300181	单位名称	天津市肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	天津市肿瘤医院	黄鼎智	中国	天津市	天津市
2	湖南省肿瘤医院	陈建华	中国	湖南省	长沙市
3	河南省肿瘤医院	吴红波	中国	河南省	郑州市
4	浙江省台州医院	杨海华	中国	浙江省	台州市
5	北京医院	李琳	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	天津市肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-06-29

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 380 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；