南京TremelimumabII期临床试验-MEDI4736与Tremelimumab对肝细胞癌受试者单药及联合治疗的研究

登记号	CTR20170491	试验状态	已完成
申请人联系人	杨思	首次公示信息日期	2017-06-08
申请人名称	MedImmune LLC/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG/ 阿斯利康投资(中国)有限公司

登记号	CTR20170491
相关登记号	CTR20170485
药物名称	Tremelimumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	不可行手术切除的肝细胞癌
试验专业题目	一项旨在探索不可行手术切除的肝细胞癌受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药治疗及联合治疗的安全性、耐受性和临床活性的研究
试验通俗题目	MEDI4736与Tremelimumab对肝细胞癌受试者单药及联合治疗的研究
试验方案编号	D4190C00022	方案最新版本号	中国修正案2
版本日期:	2017-12-19	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	杨思	联系人座机	010-89045100	联系人手机号	13910180047
联系人Email	Sissi.yang@iconplc.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-亦庄经济开发区宏达北路8号院宏达工业园3号楼3层	联系人邮编	100176

评估不可行手术切除的HCC受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药治疗和联合治疗的安全性和耐受性。 评估不可行手术切除的HCC受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药治疗和联合治疗的初步临床活性。 评估不可行手术切除的HCC受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药治疗和联合治疗时候选生物标志物(例如，肿瘤微环境中的程序性细胞死亡配体1[PD-L1]表达)与临床终点指标之间的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 男性或女性患者；筛选时年龄≥18 岁(除日本外的所有国家)或≥20 岁(仅日本)。 2 在进行任何方案相关的程序(包括筛选评价)之前，从患者/法定代理人处获得书面知情同意和任何当地要求的授权：《美国健康保险隐私及责任法案》、《欧盟数据隐私保护指令》。 3 不可切除的 HCC，经病理学或非侵袭性方法(见以下所述)证实。c. 非侵袭性方法：局灶性病变> 1 cm，且 4 期多排计算机断层扫描(CT)或动态造影增强磁共振成像(MRI；Bruix and Sherman, 2011)显示动脉期快速不均质血管强化，而静脉或延迟期快速洗脱。 4 患者患者之前未接受过免疫疗法，以及使用索拉非尼治疗后出现进展、不耐受或拒绝治疗。接受除索拉非尼外全身治疗的患者不符合条件。 5 Child-Pugh 评分为A。 6 ECOG 体能状态0或1。 7 HBV 感染的患者[特征为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，和/或乙型肝炎核心抗体（抗-HBcAb）阳性为，并且 HBV DNA 可检出(≥10 IU/ml)]必须按照临床常规进行抗病毒治疗，以确保在入组 前 达到充分的病毒抑制（HBVDNA≤2000 IU/mL）。在研究期间和最后一次研究药物给药后 6 个月内，患者必须维持抗病毒治疗。对于检测不到 HBV DNA（ 8 伴有 HCV 感染的患者必须在入组前确诊为 HCV，其特征是存在可检测的 HCVRNA 或抗 HCV 抗体（依照当地医疗实践原则治疗该疾病）。 9 基线时有至少 1 个病灶(既往未接受过放疗)，能够根据计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm)；且病灶可根据 RECIST 1.1 指南要求反复准确测量。 10 同意提供归档的肿瘤组织(如可能，最初的和随后的肿瘤活检样本)，用于相关的生物标志物研究(如适用)。 11 符合条件的器官和骨髓功能，定义如下。开始首次剂量之前14天内，标准“a,” “b,” “c,”和“f” 不能通过接受输血、输液或生长因子支持来达标。a. 血红蛋白≥9 g/dL b. 绝对中性粒细胞计数≥ 1,000/μL c. 血小板计数 ≥ 60,000/μL d. 总胆红素≤ 2.0 × ULN e. ALT≤3 × ULN f. 白蛋白≥ 2.8 g/dL g. INR≤1.6 h. 通过 Cockcroft-Gault (采用实际体重) 或24小时尿肌酐清除率测定，计算的肌酐清除率≥ 50 mL/分钟。 12 处于育龄期且与未失去生育能力的男性伴侣发生性行为的女性从筛选时起必须使用高度有效的避孕方法(表 4.1.2-1)，且必须同意最后一次剂量的试验用药品给药之后，继续采用这种预防措施持续 90 天(MEDI4736 和 Tremelimumab 单药治疗)或180 天(MEDI4736 与 Tremelimumab 联用)。期间，女性患者的男性伴侣必须使用男用避孕套和杀精剂(或在未批准或无市售杀精剂的国家使用男用避孕套)。在此之后停止避孕应与责任医师讨论。整个研究持续期间以及药物洗脱期间不参与性行为是可接受的；但是偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。这些时间段内，女性患者应避免哺乳。a. 育龄期女性定义为未通过外科手术使不孕(即，未进行两侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术或全子宫切除术)的女性，或非绝经后女性(绝经后定义为 12 个月无月经，且无其他医学原因)。下述特定年龄要求适用于绝经后定义：i 如果＜50 岁女性停止外源性激素治疗后无月经时间≥12 个月，并且如果绝经后促黄体生成素和促卵泡激素水平处于当地指南规定的绝经后范围内，则认为绝经。ii 如果≥50 岁女性停止所有外源性激素治疗后无月经时间≥12 个月，进行放射性卵巢切除术且上一次月经时间＞1 年前，化疗诱导的停经且自上次月经后的时间间隔＞1 年，或经历过绝育手术(双侧卵巢切除术或子宫切除术)，则认为绝经。b. 高度有效的避孕方法描述提供在表 4.1.2-1 中。高度有效的避孕方法定义为，当连续正确使用时，失败率较低(即每年低于 1%)的方法。值得注意的是，部分避孕方法并非高度有效(例如，含或不含杀精剂的男用或女用避孕套；宫颈帽、阴道隔膜或含或不含杀精剂的避孕海绵；非含铜节育器；仅孕激素口服激素避孕药，抑制排卵并非主要作用机制[不包括认为高度有效的 Cerazette®/去氧孕烯])；以及三相复合口服避孕药)；日本未批准或提供上述所有避孕方法(请参见表 4.1.2-1)。 13 接受最后一次剂量的试验用药品之后第 1 天至第 90 天 (MEDI4736 和Tremelimumab 单药治疗)或第 180 天(MEDI4736 与 Tremelimumab 联用)，未失去生育能力且与育龄期女性伴侣发生性行为的男性患者必须使用高度有效的避孕方法(见表 4.1.2-1)。整个研究持续期间以及药物洗脱期间不参与性行为是可接受的；但是偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。这些时间段内，男性患者不得捐献精子。这些时间段内，男性患者的女性伴侣必须采取高度有效的避孕措施。
排除标准	1 肝性脑病，特征为扑翼样震颤。 2 活动性或既往记录的胃肠道静脉曲张破裂出血。 3 有临床意义的腹水定义为，需要非药物干预(例如，穿刺术等)或增加药物干预以维持症状控制的腹水。接受≥2 个月稳定剂量的利尿剂治疗腹水的患者符合条件。 4 经影像学证明门静脉主干癌栓(Vp4)的患者。 (Vp4 被定义为门静脉主干癌栓或主要受累肝叶对侧的门静脉分支癌栓（或两者）)。 5 既往暴露至免疫疗法，包括但不限于其他抗-CTLA-4、抗-PD-1或抗-PD-L1 mAbs。 6 已知对研究药物处方具有过敏或超敏反应。 7 需要持续的抗凝或抗血小板治疗；在首次剂量试验用药品给药之前至少 7 天，患者必须停止任何治疗。根据当地机构标准，允许使用低剂量阿司匹林，用于心脏预防/防护。 8 活动性或既往记录的自身免疫或炎症性疾病，包括炎性肠病(如结肠炎、克罗恩病)、憩室炎、乳糜泻、系统性红斑狼疮、韦格纳综合征(肉芽肿病伴多血管炎)；重症肌无力；格雷夫斯病；风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等。以下为此标准的例外：a. 患白癫风或脱发的患者。b. 甲状腺功能减退的患者(如桥本综合征之后)，接受激素替代疗法后病情稳定。c. 患银屑病或湿疹且不需要全身治疗的患者。 9 开始治疗之前3年内患肠易激综合征或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性病。 10 未治疗的中枢神经系统(CNS)转移性疾病、软脑膜疾病或脊髓压迫。注意：不排除既往接受过 CNS 转移治疗，且放射学和神经学上稳定至少 4 周，并且在首次剂量的 MEDI4736 或 Tremelimumab 之前至少 14 天不需要皮质类固醇(任何剂量)进行对症治疗的患者。 11 人免疫缺陷病毒为阳性。 12 入组第 1A 和 1B 部分或第 2 部分且确诊为 HBV 感染的患者不得同时感染 HCV(由不存在 HCV 抗体所表明)或丁型肝炎病毒(HDV；由不存在抗 HDV 抗体所表明的)。 13 入组第 1A、1B 或第 2 部分且确诊为 HCV 感染的患者不得同时感染 HBV(通过HBsAg 确定)。HBsAg 阴性和抗 HBc 阳性且确诊为 HCV 感染的患者符合入组条件，但是，首剂试验用药品给药前必须开始活性抗病毒治疗(针对 HBV)。 14 同时入组另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究，或干预性研究的随访期。 15 首次剂量MEDI4736 或Tremelimumab给药之前14天内，接受以上未指出的任何常规或试验用抗癌治疗。 16 接受任何合并化疗、免疫疗法或生物或激素疗法治疗癌症的患者，但因乳腺癌病史接受辅助内分泌疗法≥ 5 年的患者除外。合并使用激素类治疗非癌症相关的疾病(如胰岛素治疗糖尿病和激素替代疗法)是可接受的。此外，如果已与医学监查员协商并达到一致，出于姑息治疗目的的孤立病灶的局部治疗(如通过局部外科手术或放射疗法)是可接受的。 17 在给出知情同意时，因既往治疗所致且未完全恢复至基线的任何毒性。与医学监查员协商并达到一致时，发生 NCI CTCAE 4.03 版 1 级或 2 级毒性反应且被认为病情稳定或不可逆的患者，可以根据各案例的具体情况进行入组。 18 首次剂量MEDI4736或Tremelimumab给药之前14天内或正在使用免疫抑制药。以下为此标准的例外情况：a. 鼻内、吸入、外用或局部用类固醇注射(如关节内注射)。b. 生理剂量(不超过10 mg/日泼尼松或等同物)的全身性皮质类固醇。c. 甾类药物，用作术前用药，用于治疗超敏反应(如CT扫描术前用药等)。 19 原发性免疫缺陷或实体器官移植病史。 20 首次剂量试验用药品给药之前 28 天内接受减毒活疫苗(注意：如果入组，在研究期间以及最后一次剂量的试验用药品给药之后 30 天内，患者不得接受活疫苗)。在与医学监查员协商之后，任何时间均可以接种灭活疫苗。 21 在参加研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕的女性。 22 首次剂量的MEDI4736或Tremelimumab给药之前28天内进行大手术(如研究者定义的)，或正处于既往手术的恢复期。在接受首次剂量的研究治疗至少24小时之前允许进行局部操作(如放置全身性端口、粗针穿刺活检和前列腺活检)。 23 2年内患其他侵润性恶性肿瘤，非侵润性恶性肿瘤除外，如原位宫颈癌、原位前列腺癌、皮肤非黑色素瘤、通过外科手术治愈的乳房原位小叶癌或原位导管癌。 24 未控制的并发疾病，包括但不限于：持续的或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、未控制的的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎，或可能限制符合研究要求、导致 MEDI4736 或 Tremelimumab 所致 AE 的风险显著增加或影响患者给予书面知情同意能力的精神病/社会情况。 25 在研究者或申办者看来会干扰试验用药品评价或患者安全或研究结果解释的任何疾n病。 26 被非自愿监禁的患者，或无法自愿提供同意或无法依从方案程序的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:MEDI4736 用法用量:500mg/10mL/支，注射剂；剂量20mg/kg，静脉注射，从第1周开始，每4周一次，直到确认PD 2 中文通用名:Tremelimumab 用法用量:400mg/20mL/支，注射剂；剂量1mg/kg，静脉注射，从第1周开始，每4周一次，直到确认PD
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AE、SAE、因毒性而停止研究用药和实验室指标(包括肝脏和病毒实验室检验)自基线的变化、心电图(ECG)和生命体征。 直至死亡或研究结束数据采集 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1(Eisenhauer et al, 2009)的OR、疾病控制(DC)、缓解持续时间(DoR)、至疾病进展的时间(TTP)和无进展生存期(PFS)以及OS。 直至疾病进展或已启用后续抗癌治疗 有效性指标 2 不同HCC人群：未感染、HBV+和HCV+，中的AE、SAE、因毒性而停用研究用药和实验室指标(包括肝脏和病毒实验室试验)自基线的变化、ECG和生命体征。 直至死亡或研究结束数据采集 有效性指标+安全性指标 3 肿瘤微环境中的PD-L1表达。 直至研究结束数据采集 有效性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	医学硕士	职称	教授
	电话	025-80864541	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	江苏省-南京市-杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
2	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州
3	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海	上海
4	Prince of Wales Hospital	Chan, Lam Stephen	中国香港	香港	香港
5	Queen Mary Hospital	Yau, Thomas Chung Cheung	中国香港	香港	香港
6	Samsung Medical Center	Lim, Ho Yeong	韩国	首尔	首尔
7	Asan Medical Center	Kang, Yoon-Koo	韩国	首尔	首尔
8	Seoul National University Hospital	Kim, Tae-You	韩国	首尔	首尔
9	Gangnam Severance Hospital, Yonsei University Health System	Cho, Jae Yong	韩国	首尔	首尔
10	Johns Hopkins Singapore-International Medical Centre	Samol, Jens	新加坡	新加坡	新加坡
11	National University Hospital	Yong, Wei Peng	新加坡	新加坡	新加坡
12	National Cancer Centre Singapore	Tai, Wai-Meng David	新加坡	新加坡	新加坡
13	Chang Gung Medical Foundation-Kaohsiung Branch	Lu, Sheng-Nan	中国台湾	台湾	高雄
14	National Taiwan University Hospital	Cheng, Ann-Lii	中国台湾	台湾	台北
15	Chang Gung Medical Foundation - Linkou Branch	Lin, Chen-Chun	中国台湾	台湾	桃源
16	National Cancer Center Hospital	Okusaka, Takuji	日本	东京	东京
17	Kindai University Hospital	Kudo, Masatoshi	日本	Osaka	Sayama
18	National Cancer Center Hospital East	Ikeda, Masafumi	日本	Chiba	Kashiwa
19	G. Rummo Hospital	Germano, Domenico	意大利	Benevento	Benevento
20	Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori	De Braud, Filippo	意大利	Milano	Milano
21	Universita Cattolica del Sacro Cuore	Gasbarrini, Antonio	意大利	Rome	Rome
22	IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli Fondazione G. Pascale	Avallone, Antonio	意大利	Naples	Naples
23	Clinica Universidad De Navarra	Sangro, Bruno	西班牙	Navarra	Pamplona
24	Hospital Clinic i Provincial de Barcelona	Bruix Tudo, Jordi	西班牙	Barcelona	Barcelona
25	Hospital Universitario Reina Sofia	Rodriguez Peralvarez, Manuel	西班牙	Cordoba	Cordoba
26	Hospital Universitari Vall d'Hebron	Minguez Rosique, Beatriz	西班牙	Barcelona	Barcelona
27	Tennesssee Oncology - Centennial Clinic Location	Bendell, Johanna	美国	Tennessee	Nashville
28	Duke University Medical Center/Duke Cancer Institute	Morse, Michael	美国	North Carolina	Durham
29	Memorial Sloan-Kettering Cancer Center	Abou-Alfa, Ghassan	美国	New York	New York
30	Mayo Clinic Hospital	Borad, Mitesh	美国	Arizona	Phoenix
31	IU Simon Cancer Center	Turk, Anita	美国	Indiana	Indianapolis
32	H.Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute	Kim, Richard	美国	Florida	Tampa
33	Yale University	Stein, Stacey	美国	Connecticut	New Haven
34	University of Texas South Western Medical Center -Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center	Beg, MuhammadShaalan	美国	Texas	Dallas
35	Stony Brook - Pharmacy	Choi, Minsig	美国	New York	Stony Brook
36	Dana Farber Cancer Institute (DFCI)	Zhu, Andrew	美国	Massachusetts	Boston
37	Fox Chase Cancer Center	Denlinger, Crystals	美国	Pennsylvania	Philadelphia
38	Massachusetts General Hospital Cancer Center Yawkey 7E	Zhu, Andrew	美国	Massachusetts	Boston
39	University Of Ca San Francisco Helen Diller Family, Comprehensive Cancer Center	Kelley, Robin	美国	California	San Francisco
40	Seattle Cancer Care Alliance	Harris, William	美国	Washington	Seattle
41	Mayo Clinic	MODY, KABIR	美国	Florida	Jacksoncille
42	Humanity and Health Clinical Trial Centre	Lau, George	中国香港	香港	香港
43	Pusan National University Hospital (PNUH)	Heo, Jeong	韩国	/	Busan
44	Seoul National University Bundang Hospital	Kim, Jee Hyun	韩国	/	Seongnam-si
45	Kyungpook National University Hospital (KNUH)	Tak, Won Young	韩国	/	Daegu
46	Severance Hospital, Yonsei University Health System	Kim, Seung Up	韩国	/	Seoul
47	The University of Tokyo Hospital	Tateishi, Ryosuke	日本	东京	东京
48	Providence Cancer Institute Franz Clinic	Vaccaro, Gina	美国	Oregon	Portland
49	Thomas Jefferson University Hospital	Posey, James	美国	Pennsylvania	Philadelphia

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国人民解放军第八一医院伦理委员会	同意	2017-02-24
2	复旦大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-04-24
3	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-04-24
4	浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会	同意	2017-04-28
5	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2017-07-12
6	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-07-31
7	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2017-09-04
8	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2018-05-07

已完成

目标入组人数	国内: 15 ； 国际: 108 ；
已入组人数	国内: 15 ； 国际: 433 ；
实际入组总人数	国内: 15  ； 国际: 433 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-07-06；     国际：2015-10-19；
第一例受试者入组日期	国内：2017-07-28；     国际：2015-11-02；
试验完成日期	国内：2019-03-26；     国际：登记人暂未填写该信息；