上海PDR001100mgII期临床试验-INC280联合PDR001或PDR001单药治疗晚期肝细胞癌的Ib/II期研究

登记号	CTR20170838	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华医学热线	首次公示信息日期	2018-03-20
申请人名称	Novartis Pharma AG/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20170838
相关登记号	CTR20170837
药物名称	PDR001 100mg
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	INC280联合PDR001治疗晚期肝细胞癌
试验专业题目	一项关于INC280联合PDR001或PDR001单药治疗晚期肝细胞癌的Ib/II期、开放性、多中心研究
试验通俗题目	INC280联合PDR001或PDR001单药治疗晚期肝细胞癌的Ib/II期研究
试验方案编号	CINC280X2108 （修订版本号：04）	方案最新版本号	修订版05
版本日期:	2020-02-20	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	诺华医学热线	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号楼中国人寿金融中心3层	联系人邮编	100026

主要目的： II期：比较INC280联合PDR001 vs PDR001单药治疗的有效性。 次要目的： 鉴定INC280联合PDR001和PDR001单药治疗在II期部分中的安全性和耐受性特征； 进一步鉴定INC280联合PDR001和PDR001单药治疗的有效性； 确定INC280联合PDR001和PDR001单药治疗的药代动力学特征； 评估INC280联合PDR001和PDR001单药治疗在肿瘤组织活检中的药效学效应。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在执行任何不被视为标准诊疗的流程之前，必须取得书面知情同意。（仅针对日本：如果患者年龄小于20岁，则有必要取得患者以及他/她的法定代表的书面知情同意。） 2 年龄≥18岁。 3 组织学或细胞学确诊的局部进展性复发性或转移性肝细胞癌或在肝硬化患者中，根据美国肝病研究协会（AASLD）和亚太地区肝病研究协会（APASL）标准作出肝细胞癌的临床诊断。当前肝硬化状态为Child Pugh A类（5 - 6分），无脑病和/或有临床意义的腹水（定义为需要使用利尿剂或穿刺治疗）。必须基于筛选期内的临床和实验室结果进行Child Pugh状态的计算。 4 筛选时必须提供可用基线肿瘤组织（新近获取）。患者的疾病部位必须可进行组织活检，并且，根据治疗机构的指南和程序要求，患者可接受肿瘤组织活检。 5 患者必须愿意在研究期间（如果医学上可行，在试验治疗开始6至9周后）接受一次新的肿瘤组织活检。对于本研究II期部分的患者，在与诺华讨论并记录后，可授权例外。在采集充足数量的配对活检组织样品后，可决定停止采集组织活检样本。 6 患者必须已接受过针对肝细胞癌的既往索拉非尼治疗，并有索拉非尼治疗期间或停止治疗后疾病进展的证据（仅针对法国：患者必须既往已接受至少为期8周的既往索拉非尼治疗），或者对索拉非尼不耐受（定义为，导致索拉非尼停药的3或4级不良事件）。 7 ECOG体力状态≤1分。 8 愿意并且能够吞咽和含住口服药物。 9 索拉非尼末次给药必须在基线强制性肿瘤组织活检前≥ 2周进行。 10 筛选时至少有1处按RECISTv1.1定义的可测量病变（自上一次抗肿瘤治疗以来的进展病变或新病变）。不应选择既往经局部治疗的病变，如放射治疗、肝动脉栓塞术、射频消融和经皮介入治疗，除非基线时已观察到进展，在这种情况下，将这些病变视为非靶病变。 11 患者在筛选期间必须接受乙肝病毒表面抗原（HbsAg）状态检测。将患有充分控制的乙型肝炎的患者纳入本研究中，其定义为：接受为期3个月或更长时间的核苷类似物抗病毒药物治疗，并且在入选研究前，通过聚合酶链式反应定量检测法测得血清乙肝病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）水平低于100 IU/ml。 12 愿意并能遵守预定访视、治疗计划和实验室检查。
排除标准	1 患者在首次给予试验治疗前接受以下治疗：既往接受全身性抗癌治疗（包括治疗性癌症疫苗和免疫疗法），但索拉非尼（必须在首次给予试验治疗前> 2周内完成索拉非尼治疗）或INC280除外；既往接受局部区域性治疗（例如肝动脉栓塞、射频消融、放疗），且满足以下条件：在索拉非尼治疗后给药，除非是有限区域内的姑息性放疗，例如用于治疗骨痛。对于治疗局部疼痛性肝脏肿瘤的局部区域性治疗，必须和诺华公司逐例讨论。给药前4周内完成，且如果存在任何大于1级的相关的急性毒性。 2 开始试验治疗前4周内使用任何活疫苗。 3 首次给予试验治疗后前2周内进行大手术（纵隔镜检查、插入中心静脉导管和插入饲管不被视为大手术）。 4 可能适合任何局部区域治疗的患者（例如肝切除术、肝动脉栓塞）。 5 首次给予试验治疗后前2周内参加干预性、试验性研究，除非诺华公司同意。 6 存在既往抗癌治疗导致的CTCAE ≥ 1级的毒性（脱发、周围神经病和耳毒性除外，对于这些毒性，如果CTCAE ≥ 3级，则患者被排除），除非诺华公司同意入选患者。 7 开始研究药物治疗前≤ 2周内使用造血集落刺激生长因子（例如G-CSF、GM-CSF、M-CSF）。允许使用红细胞刺激剂，前提是在首次给予试验治疗前至少2周启用，且患者接受稳定剂量。 8 中枢神经系统（CNS）出现症状或中枢神经系统转移，需要局部CNS靶向治疗（例如放疗或手术）或首次给予后2周内需要糖皮质激素。 9 全身性长期类固醇治疗或任何免疫抑制剂治疗（≥ 10 mg/天的强的松或等效药物）。允许使用局部、吸入、鼻用和眼用类固醇。 10 在首次给予研究治疗的2周内使用干扰素。 11 对其他mAbs产生重度超敏反应史。 12 肝细胞癌肿瘤破裂史。 13 筛选期人免疫缺陷（HIV） 检测阳性或HIV检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合征史。 14 器官移植史。 15 临床显著的胸腔积液，需要胸腔穿刺或伴随呼吸急促。 16 在其它情况下应该根据研究者的判断来确定患者是否因为安全性问题或者不能依从临床研究程序而不适宜参加临床研究。 17 患者接受CYP3A4强效诱导剂治疗，并且在开始INC280治疗前至少1周和研究期间不能停药。参见附录5。 18 不能停止草药/食物补剂或可导致显著的药代动力学或药效学草药/食物-药物相互作用的治疗。从药代动力学观点出发，可参见附录5。从药效学观点出发，该定义包括任何卫生当局批准的，治疗肝细胞癌的草药。 19 可显著改变INC280吸收的胃肠道（GI）功能受损或胃肠道疾病（例如溃疡性疾病、未受控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收障碍综合征）。 20 患者的实验室检查值超出正常范围之外，定义为：总胆红素水平 > 2 mg/dL， Gilbert综合征患者除外，对于这些患者，如果总胆红素水平 > 3.0倍正常上限或直接胆红素水平> 1.5倍正常上限，则被排除；丙氨酸转氨酶（ALT）水平 > 5倍正常上限；天冬氨酸转氨酶（AST）水平 > 5倍正常上限；凝血功能：凝血酶原时间（PT）超过正常上限> 4秒或国际标准化比值（INR）> 1.7；中性粒细胞绝对计数（ANC） 2（1.5-2.0倍正常上限）。研究开始时出现1级或2级血清淀粉酶的患者必须证实无提示胰腺炎或胰腺损伤的体征或症状（例如P-淀粉酶水平升高、胰腺影像学检查结果异常等）；血清脂肪酶水平>正常上限；钾、镁、磷、总钙（按血清白蛋白校正）在正常范围外（如果在筛选期通过补充治疗可纠正至正常范围内，则患者可入选研究）。 21 活动性自身免疫性疾病或经证实的自身免疫性疾病史，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病或任何需要全身性类固醇或任何免疫抑制剂治疗的疾病，白癜风或经支气管扩张剂（例如沙丁胺醇）治疗已好转的哮喘/特应性疾病除外。 22 恶性肿瘤，这项研究中治疗的恶性肿瘤除外。该排除标准的例外情况包括以下：经根治性治疗的恶性肿瘤，且试验治疗前2年内未复发；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；无痛和从不需要治疗的恶性肿瘤；完全切除的任何类型的原位癌。 23 临床显著的、未受控制的心脏病。筛选期前6个月内出现不稳定性心绞痛；筛选期前6个月内出现心肌梗死；经证实的充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会功能分级III-IV级）；未受控制的高血压，定义为收缩压（SBP） ≥ 160 mm Hg和/或舒张压（DBP）≥100 mm Hg，使用或未使用降压药物。筛选前，允许启用或调整降压药物；室性心律失常；药物未控制的室上性和结性心律失常；药物未控制的其他心律失常；筛选期心电图中（三次心电图的平均值）QTcF间期≥ 450 ms（男性患者）、≥ 460 ms（女性患者）。 24 妊娠或哺乳期女性，妊娠定义为女性受孕后状态，直至妊娠终止，且通过hCG实验室检查阳性证实。 25 有生育能力的女性（即生理上能够怀孕的所有女性），除非其能在研究药物给药期间以及最后一次给予PDR001后150天和最后一次给予INC280后7天（如果在>150天前停用PDR001治疗）采取高效避孕方法。高效避孕方法包括：完全节欲（前提是这符合受试者首选的日常生活方式）。周期性禁欲（如日历法、排卵法、症状体温法、后排卵法等）和体外射精都属于不符合要求的避孕措施；女性节育（手术双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、完全子宫切除术或输卵管结扎，至少应在研究治疗开始前6周完成。如果只是单纯的卵巢切除术，必须已有随访激素水平评估确认女性的生殖状态；男性节育（至少应在筛选期之前6个月进行）。对于参加研究的女性患者，要求输精管切除的男性伴侣必须是患者的唯一伴侣；使用口服、注射或植入激素避孕方法或宫内节育器（IUD）或宫内系统（IUS）或有类似效果（失败率 26 服用INC280期间以及最后一次给予INC280后7天内，性活跃的男性在性交过程中必须使用避孕套，并且在此期间不得使配偶怀孕。为了防止药物通过精液递送，接受过输精管切除术的男性在性交时也需要使用避孕套。 27 当前或既往患有间质性肺病或间质性肺炎，包括临床显著的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要治疗性干预）。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:PDR001100mg 用法用量:静脉注射，每次300mg，每3周一次。 2 中文通用名:INC280100mg 用法用量:口服片剂，200mg（起始剂量），每日两次，从治疗周期的第一天开始连续给药，直至出现不可接受的毒性、方案规定的疾病进展、患者撤回知情同意书、患者死亡、经研究者判断或出于患者意愿停止治疗。 3 中文通用名:INC280100mg 用法用量:口服片剂，200mg（起始剂量），每日两次，从治疗周期的第一天开始连续给药，直至出现不可接受的毒性、方案规定的疾病进展、患者撤回知情同意书、患者死亡、经研究者判断或出于患者意愿停止治疗。 4 中文通用名:INC280100mg 用法用量:口服片剂，200mg（起始剂量），每日两次，从治疗周期的第一天开始连续给药，直至出现不可接受的毒性、方案规定的疾病进展、患者撤回知情同意书、患者死亡、经研究者判断或出于患者意愿停止治疗。 5 中文通用名:INC280100mg 英文通用名:INC280100mg 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:200mg 用法用量:口服，每次200mg（起始剂量），每日两次。 用药时程:从治疗周期的第一天开始连续给药，直至出现不可接受的毒性、方案规定的疾病进展、患者撤回知情同意书、患者死亡、经研究者判断或出于患者意愿停止治疗。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 II期部分：n总缓解率（ORR），基于实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1） 18个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 最佳总缓解（BOR）、总体缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、至进展时间（TTP）、总生存期（OS）和Ib期的总缓解率（ORR） 18个月 有效性指标 2 安全性：不良事件（AEs）和严重不良事件的发生率和严重程度，包括实验室参数、生命体征和心电图（ECGs）变化n耐受性：暂停治疗、减少剂量和剂量强度 18个月 安全性指标 3 血浆/血清药代动力学参数（例如AUC、Cmax、Tmax）；血浆/血清浓度vs.时间曲线 18个月 有效性指标+安全性指标 4 TIL鉴定和CD8和PD-L1表达 18个月 有效性指标

1	姓名	樊嘉	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64041990	Email	fan.jia@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号中山医院5号楼院长办公室
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	樊嘉	中国	上海市	上海市
2	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东省	广州市
3	Princess Margaret Cancer Centre	Novartis Pharmaceuticals	加拿大	Ontario	Toronto
4	Jewish General Hospital	Novartis Pharmaceuticals	加拿大	Quebec	Montreal
5	Oncologie Medicale - IUCT - Oncopole Institut Claudius Regaud	Novartis Pharmaceuticals	法国	Haute-Garonne	Toulouse
6	CHU Saint-Eloi Service d’Oncologie médicale	Novartis Pharmaceuticals	法国	Hérault	Montpellier
7	CHRU de Lille-H？pital Claude Huriez	Novartis Pharmaceuticals	法国	Nord	Lille
8	Klinik der Universataet Wuerzburg Comprehensive Cancer Center-Mainfranken	Novartis Pharmaceuticals	德国	Lower Franconia	Würzburg
9	Nat. Centrum f. Tumorerkrank. Universitaetklinikum Heidelberg	Novartis Pharmaceuticals	德国	Baden-Württemberg	Heidelberg
10	Prince of Wales Hospital	Novartis Pharmaceuticals	中国香港	香港	香港
11	HKU Phase 1 Clinical Trials Centre	Novartis Pharmaceuticals	中国香港	香港	香港
12	U.O Oncologia Medica e Ematol IRCCS Istituto Clinico Humanitas	Novartis Pharmaceuticals	意大利	Lombardy	Rozzano
13	U.O di Oncologia Medica Ospedale San Raffaele IRCCS S.r.I.	Novartis Pharmaceuticals	意大利	Lombardy	Milano
14	SSD Day Hos Onc-Dipart ad Att. A.O Univ Policl. Di Modena Univ. Studi Modena e R.Emilia	Novartis Pharmaceuticals	意大利	Emilia-Romagna	Modena
15	Seoul National University Hospital	Novartis Pharmaceuticals	韩国	Seoul	Seoul
16	Severance Hospital Yonsei University Health System	Novartis Pharmaceuticals	韩国	Seoul	Seoul
17	National Taiwan University Hospital	Novartis Pharmaceuticals	中国台湾	台湾	台北
18	National Cheng Kung University Hospital	Novartis Pharmaceuticals	中国台湾	台湾	台南
19	Dana Farber Cancer Institute	Novartis Pharmaceuticals	美国	Massachusetts	Boston
20	Dept. of U. of Chicago Hosp University of Chicago Medical Center	Novartis Pharmaceuticals	美国	Illinois	Chicago

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2016-03-26
2	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2018-01-17
3	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2018-03-05
4	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2018-05-02
5	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2018-09-03
6	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2019-01-25
7	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2019-01-25
8	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2019-09-04
9	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2020-09-07
10	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2021-01-27

已完成

目标入组人数	国内: 12 ； 国际: 96 ；
已入组人数	国内: 4 ； 国际: 89 ；
实际入组总人数	国内: 4  ； 国际: 89 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-09-05；     国际：2016-06-15；
第一例受试者入组日期	国内：2018-09-05；     国际：2016-06-15；
试验完成日期	国内：2021-06-24；     国际：2021-06-24；