天津Emicizumab注射液III期临床试验-对比A型血友病人用或不用EMICIZUMAB有效性、安全性和药代动力学

登记号	CTR20180012	试验状态	进行中
申请人联系人	汤景阳	首次公示信息日期	2018-01-28
申请人名称	F. Hoffmann-La Roche Ltd/ Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd./ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20180012
相关登记号	暂无
药物名称	Emicizumab 注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	A型血友病
试验专业题目	在A型血友病患者中评价预防性应用EMICIZUMAB对比不进行预防性用药的有效性、安全性和药代动力学的随机、III期研究
试验通俗题目	对比A型血友病人用或不用EMICIZUMAB有效性、安全性和药代动力学
试验方案编号	YO39309; 方案第4版	方案最新版本号	第4版
版本日期:	2019-07-11	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	汤景阳	联系人座机	021-28946181	联系人手机号
联系人Email	Daniel.tang.dt1@roche.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区龙东大道1100号11号楼3楼	联系人邮编	201203

试验目的是在A型血友病患者中评价Emicizumab预防性治疗（即，为预防出血而进行有计划的给药）对比不进行预防性治疗的有效性、安全性和药代动力学

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	0岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者或其法定监护人签署知情同意书 2 研究者认为受试者能够遵守本研究方案 3 愿意并且能够遵守既定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序，包括采用一个电子装置填写患者自报结局调查问卷、出血和用药情况日志 4 签署知情同意书时的年龄≥12岁 5 筛选时的体重≥40kg 6 诊断为重度先天性A型血友病（自身FVIII水平 7 接受ITI成功，目前不存在FVIII抑制物（0.6BU/mL 8 在至少最近24周内记录了按需治疗（FVIII或旁路制剂）的详细信息以及出血次数 9 入选研究前最近24周内出血≥5次 10 筛选时血液学功能符合要求，定义为：血小板计数≥100,000/μL和血红蛋白≥8g/dL（4.97mmol/L） 11 筛选时肝功能符合要求，定义为：总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）（不包括Gilbert综合征），以及AST和/或ALT≤3×ULN；没有与肝硬化一致的临床体征或已知实验室/影像学证据 12 肾功能符合要求，定义为：血清肌酐≤2.5×ULN，以及经Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥30mL/min 13 对于育龄期女性：同意在治疗期间以及研究药物末次给药后至少5个消除半衰期（24周）内禁欲（避免异性性交）或采取年失败率 14 从父母/法定代理人处获取书面知情同意书，并在适用时获取儿童的同意（D组） 15 知情同意时年龄 16 知情同意时体重>3 kg（D组） 17 愿意并且能够依从计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序，包括填写适当的问卷（D组） 18 所有儿童的照料者必须愿意并且能够依从所有的研究程序，包括填写出血/用药问卷和适当的问卷（D组） 19 任何严重程度的先天性A型血友病诊断，且有经证实的高滴度抑制物史（即，≥5 BU/mL）（D组） 20 需要接受旁路制剂治疗（D组） 21 筛选时有足够的血液学功能，定义为血小板计数≥100′109/L和血红蛋白≥8 g/dL（4.97 mmol/L）（D组） 22 筛选时有足够的肝功能，定义为总胆红素≤1.5′年龄调整ULN（不包括Gilbert综合征）以及AST和ALT≤3*年龄调整ULN（D组） 23 有足够的肾功能：血清肌酐必须≤1.5*该年龄的ULNn如果血清肌酐31.5′ULN，则通过Bedside Schwartz公式计算的肌酐清除率必须>70 mL/min/1.73 m2。（D组） 24 对于育龄期女性：同意在治疗期间以及研究药物末次给药后至少5个消除半衰期（24周）内禁欲（避免异性性交）或采取年失败率
排除标准	1 存在A型血友病之外的遗传性或获得性出血性疾病 2 被研究者判定为具有较高血栓性微血管病风险的患者（如，具有血栓性微血管病既往史或家族史） 3 依据研究者的判断，在筛选前48周内有违禁药品或酒精滥用史 4 既往（过去12个月内）或目前正在接受针对血栓栓塞疾病（除了目前未使用抗血栓治疗的既往导管相关性血栓形成）或血栓栓塞疾病体征的治疗 5 存在可能增加出血或血栓形成风险的其他疾病（如，特定的自身免疫性疾病） 6 既往对单克隆抗体治疗或Emicizumab注射液组分产生具有重要临床意义的超敏反应 7 筛选前24周内存在已知HIV感染，伴CD4计数200个细胞/μL且符合所有其他入选标准的HIV感染患者可合格入组研究 8 入组本研究时正在使用或计划在本研究期间使用全身性免疫调节剂（如干扰素），但除外抗逆转录病毒治疗 9 存在可能干扰本研究实施、可能增加额外风险、或者研究者认为会妨碍患者参与本研究安全性或妨碍患者完成研究的伴随疾病、伴随治疗或临床实验室检查异常 10 计划在本研究期间接受手术（不包括小手术，如拔牙或者切开引流） 11 接受以下药物：在既往试验性研究中接受Emicizumab、用于治疗血友病出血或降低血友病出血风险的试验性药物，且处于末次给药后5个半衰期内、最近30天内或5个药物半衰期内（按较短者计）接受非血友病相关的试验性药物 12 研究者认为受试者不能遵守本研究方案 13 处于妊娠期、哺乳期或计划在研究期间怀孕，在开始研究药物治疗前7天内，血清妊娠检查结果呈阳性的女性 14 患有A型血友病之外的其它遗传性或获得性出血性疾病（D组） 15 正在接受（或计划在研究期间接受）ITI治疗或FVIII预防治疗；等待启用ITI治疗的患者具备入组资格。ITI治疗失败患者将具备入组资格，在首次emicizumab给药前需经过一个72小时的洗脱期。（D组） 16 既往接受过（过去12个月内）或目前正在接受针对血栓栓塞疾病（除了目前未进行抗血栓治疗的既往导管相关性血栓形成）或血栓栓塞疾病表现的治疗（D组） 17 存在可能增加出血或血栓形成风险的其他疾病（即，某些自身免疫性疾病[例如，系统性红斑狼疮]、心血管疾病）（D组） 18 有与单克隆抗体治疗或emicizumab注射液组分相关、具有临床意义的过敏的病史（D组） 19 已知感染HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）（D组） 20 经研究者判断，存在血栓性微血管病高风险的患者（例如，有血栓性微血管病的既往史或家族史）（D组） 21 入组时使用或计划在研究期间使用全身性免疫调节剂（例如，干扰素或皮质类固醇）（D组） 22 计划在本研究期间接受手术（不包括小手术，如拔牙或者切开引流）（D组） 23 无法（或照料者不愿意）接收（允许接收）血液或血液制品（或危及生命情况下的任何标准治疗）（D组） 24 接受：用于治疗血友病出血或降低血友病出血的风险的试验用药物，且处于末次给药后5个半衰期内；最近30天内或5个半衰期内（以较短者为准）使用了非血友病相关的试验用药物；同时接受试验用药物（D组） 25 存在可能干扰本研究的开展、或者研究者或申办方认为会妨碍患者安全地参与和完成本研究或者妨碍研究结果解释的伴随疾病、治疗或临床实验室检查异常（D组）

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:艾美赛珠单抗注射液 英文通用名:EMICIZUMAB 商品名称:舒友立乐 用法用量:注射液；规格150mg/ml；皮下注射；每周一次，3mg/kg，连续用药4周；然后改为每周一次，1.5mg/kg，连续用药24周（低剂量组） 2 中文通用名:艾美赛珠单抗注射液 英文通用名:EMICIZUMAB 商品名称:舒友立乐 用法用量:注射液；规格150mg/ml；皮下注射；每周一次，3mg/kg，连续用药4周；然后改为每4周一次，6mg/kg，连续用药24周（高剂量组） 3 中文通用名:艾美赛珠单抗注射液 英文通用名:EMICIZUMAB 商品名称:舒友立乐 剂型:注射液 规格:30mg/ml 用法用量:注射液；规格30mg/ml；皮下注射；每周一次，3mg/kg，连续用药4周；然后改为1.5mg/kg，每周一次 用药时程:单次给药：4周为一个周期，供给药6个周期。只要治疗能提供充分的临床获益即继续进行治疗。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:不适用 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 一段时间内的出血次数（即出血率） 24周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价预防性治疗在减少一段时间内出血次数的有效性 24周 有效性指标 2 患者治疗出血和所有出血的次数与患者历史出血率进行比较的变化 24周 有效性指标 3 评价预防性治疗在减少一段时间内关节出血次数的有效性 24周 有效性指标 4 评价预防性治疗在减少一段时间内靶关节出血次数的有效性 24周 有效性指标 5 根据治疗24周后Haem A QoL（年龄为≥ 18岁）或Haemo QoL-简表（年龄为12-17岁）的评分考察患者HRQoL的变化 24周 有效性指标 6 根据治疗24周后欧洲生活质量5维-5水平（EQ 5D 5L）问卷的评分考察患者健康状态的变化 24周 有效性指标 7 不良事件的发生率和严重程度 24周 安全性指标 8 血栓栓塞事件的发生率和严重程度 24周 安全性指标 9 血栓性微血管病的发生率和严重程度 24周 安全性指标 10 体格检查结果和生命体征的变化 24周 安全性指标 11 实验室检查异常的发生率 24周 安全性指标 12 注射部位反应的发生率和严重程度 24周 安全性指标 13 导致中止药物治疗的不良事件的发生率 24周 安全性指标 14 重度超敏反应、速发型过敏反应或类过敏反应的发生率 24周 安全性指标 15 抗Emicizumab抗体的发生率和临床意义 24周 安全性指标 16 评价在减少一段时间内自发出血次数方面的有效性 24 有效性指标 17 根据治疗24周后Haemo-QoL-简表（年龄8-12岁）的评分考察患者HRQoL的变化（由患者填写）（D组） 24 有效性指标 18 采用包含照料者负担方面的改良的Inhib-QoL问卷评价所有儿童的代理报告HRQoL和照料者负担方面（由照料者填写）（D组） 24 有效性指标

1	姓名	杨仁池，医学博士	学位	医学博士	职称	教授
	电话	86-13512078851	Email	rcyang65@163.com	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）	杨仁池	中国	天津市	天津市
2	中国医学科学院北京协和医院	王书杰	中国	北京市	北京市
3	上海交通大学医学院附属瑞金医院	王学锋	中国	上海市	上海市
4	安徽省立医院	郑昌成	中国	安徽省	合肥市
5	首都医科大学附属北京儿童医院	吴润晖	中国	北京市	北京市
6	深圳市儿童医院	李长钢	中国	广东省	深圳市
7	中南大学湘雅医院	赵谢兰	中国	湖南省	长沙市
8	华中科技大学同济医学院附属同济医院	周剑锋	中国	湖北省	武汉市
9	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡豫	中国	湖北省	武汉市
10	南方医科大学南方医院	孙竞	中国	广东省	广州市
11	Prince of Wales Hospital	Chi Kong Li	中国香港	香港	香港
12	Queen Elizabeth Hospital	Lily Wong	马来西亚	Kota Kinabalu	Kota Kinabalu
13	Penang General Hospital	Ai Sim Goh	马来西亚	Georgetown	Penang
14	Ramathibodi Hospital	Ampaiwan Chuansumrit	泰国	Phaya Thai	Phaya Thai
15	Queen Mary Hospital	Godfrey Chi Fung Chan	中国香港	香港	香港

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2017-12-05
2	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-09-16

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 75 ； 国际: 85 ；
已入组人数	国内: 60 ； 国际: 70 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-04-02；     国际：2018-04-02；
第一例受试者入组日期	国内：2018-04-26；     国际：2018-05-01；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；