上海TremelimumabIII期临床试验-免疫治疗与以铂类的化疗联合治疗广泛期小细胞肺癌患者

登记号	CTR20180090	试验状态	进行中
申请人联系人	王凤敏	首次公示信息日期	2018-05-08
申请人名称	MedImmune LLC/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG/ 阿斯利康投资(中国)有限公司

登记号	CTR20180090
相关登记号	CTR20180092
药物名称	Tremelimumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	广泛期（IV期）小细胞肺癌（SCLC）
试验专业题目	免疫治疗与以铂类为基础的化疗联合治疗在广泛期小细胞肺癌患者中疗效的III期研究
试验通俗题目	免疫治疗与以铂类的化疗联合治疗广泛期小细胞肺癌患者
试验方案编号	D419QC00001；版本3.0	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	王凤敏	联系人座机	028-65545513	联系人手机号	暂无
联系人Email	Fengmin.Wang@astrazeneca.com	联系人邮政地址	四川省成都市人民南路三段一号平安财富中心4楼，阿斯利康	联系人邮编	610041

主要目的：评价durvalumab+tremelimumab+EP治疗对比EP在OS和PFS方面的有效性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 筛选时，男性或女性受试者年龄≥18岁。在日本，筛选时患者年龄必须≥20岁。 2 在开展任何研究方案相关程序(包括筛选评估)之前，从患者或其法定代表获取书面知情同意和任何本地所需的授权(如美国《健康保险隐私及责任法案》、欧盟《欧盟数据隐私保护指令》)。 3 组织学或细胞学证实的广泛期疾病（美国癌症联合委员会（第7版）IV期SCLC[任何T期、任何N期和Ml a/b]）、或因多发肺部结节范围较广或肿瘤/结节体积过大而无法包含在一个可耐受的放疗计划内的T3-4期疾病。脑转移患者在研究治疗前至少1个月内必须无症状或甾体类和抗惊厥药治疗稳定。筛选时疑似脑转移的患者应在研究入组前进行脑CT/MRI检查。 4 提供已存档肿瘤组织的适当数量的新切未染色切片,如果该样本可以获得。(详细内容请参见第5.5节和实验室手册)。 5 患者必须认为适合接受以铂类为基础的化疗治疗方案作为ED-SCLC的一线治疗。化疗必须包括顺铂或卡铂之一，与依托泊苷联合用药。 6 第1天的预期寿命≥12周。 7 入选时，世界卫生组织（WHO）/东部肿瘤协作小组（ECOG）体力状态评分为0或1。 8 体重>30 kg。 9 根据RECIST 1.1指南要求，至少1个病灶(既往未接受过放疗)，基线时经计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm)；且病灶适合反复准确测量。 10 既往未暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于其它抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗细胞程序性死亡配体2（抗PD-L2）抗体，治疗性抗肿瘤疫苗除外。 11 具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：血红蛋白≥9.0 g/dL。绝对中性粒细胞计数≥1.5 × 109/L（筛选时不允许使用粒细胞集落刺激因子）。血小板计数≥100 × 109/L。血清胆红素≤1.5 × 正常值上限（ULN）。不适用于确诊为Gilbert综合征的患者，允许这些患者向他们的医生协商。对于无肝转移的患者：ALT和AST ≤2.5 × ULN。肝转移患者的ALT和AST ≤5 × ULN。测量或计算的肌酐清除率：根据Cockcroft-Gault公式（采用实际体重），接受顺铂治疗的患者>60mL/min，接受卡铂治疗的患者>45mL/min：男性：t肌酐CL （mL/min）=[ 体重（kg） × （140 - 年龄）]/[72 × 血清肌酐（mg/dL）];女性：肌酐CL （mL/min）=[体重（kg） x （140 - 年龄） × 0.85]/[72 × 血清肌酐（mg/dL）]. 12 女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。年龄的具体要求如下：-t对于1年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今>1年，或者接受过手术绝育术(双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经后女性。
排除标准	1 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。 2 既往接受过本研究中的试验用药品(IP)分配。 3 同时入组于另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究或是干预性研究的随访阶段。 4 最近4周内参与过另一项临床研究且接受IP给药。 5 对依托泊苷-铂类（卡铂或顺铂）为基础的化疗具有医学禁忌。 6 全身治疗前具有胸部放疗史或计划进行胸部强化放疗。允许以姑息治疗为目的进行胸部以外（即，骨转移）的放疗，但是，必须在研究药物首次用药之前完成。 7 同时进行用于癌症治疗的任何化疗、IP、生物制品或激素疗法。采用激素疗法用于非癌症相关病症（如，激素替代疗法）是可以接受的。 8 IP首次给药前28天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶的局部手术是可以接受的。 9 同种异体器官移植史。 10 具有需进行全身性治疗（全身性类固醇或免疫抑制剂）的自身免疫性质的副肿瘤综合征（PNS）或具有提示PNS加重的临床症状。 11 活动性或既往记录的自身免疫疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、Wegener综合征[肉芽肿性血管炎、Graves症、类风湿关节炎、垂体炎和葡萄膜炎等]）。对于这一标准，以下情况例外：白癜风或脱发患者。甲状腺功能减退（如，Hashimoto综合征后）且接受激素替代疗法后病情稳定的患者。无需全身性治疗的任何慢性皮肤疾病。过去3年无活动性疾病的患者，可在与研究医师行讨论后纳入研究。仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者。 12 未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，间质性肺疾病，症状性充血性心力衰竭，未得到控制的高血压，不稳定型心绞痛，心律失常，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。 13 另一种原发性恶性肿瘤病史，下列情况除外：以治愈为目的进行治疗、IP首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。进行充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣。进行充分治疗且无疾病证据的原位癌。 14 软脑膜癌病史。 15 活动性原发性免疫缺陷史。 16 活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查、影像学发现和符合当地临床实践的TB检查）、乙肝（已知HBV表面抗原[HbsAg]呈阳性）丙肝或人免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体呈阳性）。既往患有HBV感染或已经治愈(定义为存在乙肝核心IgG抗体且不存在HBsAg)的患者是符合资格的。丙肝病毒(HCV)抗体呈阳性的患者只有在HCV RNA聚合酶链反应呈阴性的情况下才是符合资格的。 17 在Durvalumab或tremelimumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：鼻内、吸入、外用类固醇治疗或局部注射类固醇药物（如，关节内注射）。未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗。作为过敏反应预用药的类固醇（如，CT扫描前用药）。可接受用于化疗的类固醇预治疗用药。 18 IP首剂量给药前30天内接种减毒活疫苗。注：入组后，患者在接受IP治疗期间及IP末剂量给药后30天内不能接种活疫苗。 19 怀孕或哺乳期女性患者，或从筛选到durvalumab单药治疗末次给药后90天或durvalumab + tremelimumab联合治疗末次给药后180天期间不愿采取有效节育措施且具有生育潜力的男性或女性患者。 20 已知对Durvalumab、tremelimumab、依托泊苷、卡铂、顺铂或其任意辅料具有过敏反应或超敏反应 21 随机化或治疗前，既往已参加Durvalumab和/或tremelimumab临床研究，不考虑治疗组分配情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Tremelimumab注射剂 用法用量:剂型注射溶液；规格400mg/瓶、20mg/ml;给药方式和剂量静脉输注75mg/次;用药时程前面4次3周1次，之后4周一次；用药时间:直至满足方案规定的治疗终止标准。组别：组1. 2 中文通用名:MEDI4736（durvalumab）注射剂 用法用量:剂型注射溶液；规格500mg/瓶、50mg/ml;给药方式和剂量静脉输注1500mg/次;用药时程：前面4次3周1次，之后4周一次；用药时间:直至满足方案规定的治疗终止标准。组别：组1和组2.
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:依托泊苷注射液英文名：EtoposideInjection商品名：依托泊苷注射液 用法用量:规格0.1g/0.5ml，剂型：注射剂；剂量60-100mg/m2，给药方式：静脉注射，用药时程：每个周期(21天)第1天，共4-6个周期。组别：所有组. 2 中文通用名:顺铂注射液英文名：CISPLATININJECTION商品名：顺铂注射液 用法用量:规格50mg/50ml，剂型：注射剂；剂量：50-100mg/m2，给药方式：静脉注射，给药时程：每个周期(21天)第1天，共4-6个周期。组别：所有组。 3 中文通用名:波贝英文名：CarboplatinInjection通用名：卡铂注射液 用法用量:规格100mg/10ml/支，剂型注射剂；剂量0.3-0.4g/m2，给药方式：静脉注射，给药时程：每个周期(21天)第1，共4-6个周期。组别：所有组。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价durvalumab + tremelimumab+ EP治疗对比EP在OS和PFS方面的有效性 主要PFS分析和期中OS分析的数据截止日期是在durvalumab + tremelimumab + EP治疗组和EP治疗组共出现至少372例PFS事件（约70%的成熟度）的时候。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 进一步评价durvalumab + tremelimumab+ EP治疗对比EP在ORR、APF6、APF12和OS18方面的有效性 在Durvalumab + tremelimumab + EP治疗组和EP治疗组共出现357例OS事件（约67%的成熟度）的时候 有效性指标 2 评价durvalumab + EP治疗对比EP在以PFS、OS、ORR、APF6、APF12和OS18方面的有效性 在Durvalumab + tremelimumab + EP治疗组和EP治疗组共出现357例OS事件（约67%的成熟度）的时候 有效性指标 3 评价durvalumab + tremelimumab+ EP治疗对比durvalumab + EP治疗在PFS和OS方面的有效性 在Durvalumab + tremelimumab + EP治疗组和EP治疗组共出现357例OS事件（约67%的成熟度）的时候 有效性指标 4 评估durvalumab和tremelimumab的PK 在Durvalumab + tremelimumab + EP治疗组和EP治疗组共出现357例OS事件（约67%的成熟度）的时候 有效性指标+安全性指标 5 研究durvalumab和durvalumab + tremelimumab的免疫原性 在Durvalumab + tremelimumab + EP治疗组和EP治疗组共出现357例OS事件（约67%的成熟度）的时候 有效性指标 6 使用EORTC QLQ-C30 v3和QLQ-LC13评估接受治疗对SCLC症状和健康相关QoL的影响 在Durvalumab + tremelimumab + EP治疗组和EP治疗组共出现357例OS事件（约67%的成熟度）的时候 有效性指标+安全性指标

1	姓名	周彩存，医学博士	学位	暂无	职称	教授
	电话	021-65115006	Email	caicunzhou@aliyun.com	邮政地址	上海市杨浦区政民路507号
	邮编	200433	单位名称	上海市肺科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海	上海
2	河南省肿瘤医院	赵艳秋	中国	河南	郑州
3	新疆肿瘤医院	韩志刚	中国	新疆	新疆
4	北京协和医院	王孟昭	中国	北京	北京
5	广东医科大学附属医院	杨志雄	中国	广东	湛江
6	复旦大学附属中山医院	胡洁	中国	上海	上海
7	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
8	北京大学肿瘤医院	赵军	中国	北京	北京
9	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏	南京
10	杭州市第一人民医院	马胜林	中国	浙江	杭州
11	陆军军医大学西南医院	周向东	中国	重庆	重庆
12	四川大学华西医院	梁宗安	中国	四川	成都
13	中国人民解放军总医院301	胡毅	中国	北京	北京
14	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈元	中国	湖北	武汉
15	蚌埠医科大学附属第一医院	毕明宏	中国	安徽	蚌埠
16	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏	南京
17	西安交大一附院	南克俊	中国	陕西	西安
18	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江	杭州
19	南昌大学第一附属医院	张伟	中国	江西	南昌
20	辽宁省肿瘤医院	马锐	中国	辽宁	沈阳
21	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南	长沙
22	温州医科大学附属第一医院	陈成水	中国	浙江	温州
23	中山大学附属第五医院	林忠	中国	广东	珠海
24	武汉协和医院	伍钢	中国	湖北	武汉
25	北京大学肿瘤医院	方健	中国	北京	北京
26	西安唐都医院	张贺龙	中国	陕西	西安
27	浙江大学医院元附属第二医院	王凯	中国	浙江	杭州
28	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽	合肥
29	Centrum Onkologii-Instytut im. M. Sklodowskiej-Curie	Prof. Dariusz Kowalski	波兰	Warsaw	Warsaw
30	Fakultni nemocnice Motol, Pneumologicka klinika	Dr. Lenka Koubkova	捷克	Prague	Prague
31	Shaare Zedek Medical Centre	Dr. Norman Isaac Heching	以色列	Jerusalem	Jerusalem
32	Divisione Di Chirurgia Toracica Via Venezian 1	Dr. Marina Garassino	意大利	Milan	Milan
33	Antoni van Leeuwenhoek zkh Nederlands Kanker Instituut	Prof. Dr. Egbert Smit	荷兰	Amsterdam	Amsterdam
34	Hospital Universitario 12 de Octubre	Dr. Luis Paz Ares Rodríguez	西班牙	Madrid	Madrid
35	Odessa Regional Oncology Dispensary	Dr. Dmytro Trukhin	乌克兰	Odesa	Odesa
36	Tennessee Oncology PLLC	Dr. David Spigel	美国	Nashville	Nashville
37	Otto-Wagner-Spital	Prim. Dr. Sylvia Hartl	澳大利亚	Wien	Wien

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2017-11-23

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 189 ； 国际: 795 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 189  ； 国际: 805 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-05-23；     国际：2017-03-27；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；