北京HL-085胶囊I期临床试验-HL-085联合维莫非尼治疗BRAF V600突变晚期实体瘤的安全性和耐受性研究

登记号	CTR20180314	试验状态	进行中
申请人联系人	田红旗	首次公示信息日期	2018-12-17
申请人名称	上海科州药物研发有限公司/ 天津滨江药物研发有限公司

登记号	CTR20180314
相关登记号	CTR20171061,CTR20191189
药物名称	HL-085胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	BRAF V600突变的晚期实体瘤
试验专业题目	评估HL-085联合维莫非尼治疗BRAF V600突变的晚期实体瘤患者的安全性和药代动力学的单臂、剂量爬坡和扩展的I期临床研究
试验通俗题目	HL-085联合维莫非尼治疗BRAF V600突变晚期实体瘤的安全性和耐受性研究
试验方案编号	HL-085-102 1.4版	方案最新版本号	1.4
版本日期:	2019-09-20	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	田红旗	联系人座机	021-51323990	联系人手机号
联系人Email	tianhq@kechowpharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路780号3M	联系人邮编	201203

为在BRAF V600突变的晚期实体瘤患者中进行的剂量爬坡和剂量扩展的I期临床研究，旨在确定HL-085联合维莫非尼治疗BRAF V600突变的晚期实体瘤患者的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步抗肿瘤疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 18-70岁（含）男性或女性患者； 2 经标准治疗失败、或不能耐受标准治疗、或拒绝标准治疗、或尚无标准治疗的晚期实体瘤患者（Ib研究阶段纳入Ⅲb-Ⅳ期NSCLC患者）； 3 基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为BRAF V600突变（Ib研究阶段要求提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为BRAF V600E突变）； 4 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版）有可测量的病灶； 5 在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周，并且在研究药物给药前所有相关毒性反应（除脱发）均已得到恢复（恢复至≤1级或基线水平）； 6 研究治疗首次用药前至少14天内未接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤； 7 ECOG评分为0-1分； 8 预期寿命大于3个月； 9 能够口服药物； 10 开始给药前7天内进行的实验室检查确定： ●绝对中性粒细胞计数≥1.5×10＾9/L； ●血小板计数≥100×109/L或实验室正常值范围下限； ●血红蛋白≥9 g/dL； ●血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率>60 mL/分钟； ●？tAST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤1.5×ULN；并发肝转移者，AST、ALT≤3.0×ULN和ALP ≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP可以>1.5×ULN，但同时AST和ALT不可以>1.5×ULN，且在之前的14天内未接受过医学支持疗法；总胆红素≤1.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素≤3×ULN）；●白蛋白≥3 g/dL； ●国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN； 11 能够理解并自愿签署书面知情同意书，知情同意书必须在执行任何试验指定的程序前签署； 12 必须自愿并能完成研究程序和随访检查。
排除标准	1 存在EGFR突变和ALK融合； 2 已知对研究药物成份或其类似物过敏的患者； 3 既往曾接受过特异性MEK抑制剂和BRAF抑制剂的患者； 4 研究给药开始前4周内，接受过其他任何研究治疗的患者； 5 同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）； 6 有活动性中枢神经系统（CNS）损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者应排除。注：对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选； 7 正在接受并且不能在开始研究治疗前至少1周和研究期间停用方案禁止的影响CYP同工酶（CYP2C9和CYP2C19的强诱导剂、强抑制剂）的静脉或口服药物的患者 8 开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）中规定的3级出血症状； 9 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除； 10 筛选时Bazetts公式校正的ECG QTcB≥480msec，或有先天性长QT综合征病史； 11 研究给药前6个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心率失常、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞； 12 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病； 13 既往或目前有视网膜中央静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等视网膜疾病； 14 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性、乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）阳性且HBV DNA阳性； 15 已知患有慢性肝病； 16 同种异体骨髓移植或器官移植病史； 17 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者； 18 对于绝经前女性（绝经后女性必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄患者（包括男性患者的育龄女性配偶）； 19 可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格0.5mg；口服，一天两次，每次0.5mg，21天/周期。维莫非尼为960mg/次，一天两次，21天/周期。第1剂量组。按疗程治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究。如果患者由于任何原因终止了维莫非尼治疗，他们将继续应用单药HL-085直至上述事件发生。 2 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格2mg；口服，一天两次，每次4mg，21天/周期，维莫非尼为960mg/次，一天两次，21天/周期。第2剂量组。按疗程治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究。如果患者由于任何原因终止了维莫非尼治疗，他们将继续应用单药HL-085直至上述事件发生。 3 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次6mg，21天/周期，维莫非尼为960mg/次，一天两次，21天/周期。第3剂量组。按疗程治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究。如果患者由于任何原因终止了维莫非尼治疗，他们将继续应用单药HL-085直至上述事件发生。 4 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格2mg；口服，一天两次，每次8mg，21天/周期，维莫非尼为960mg/次，一天两次，21天/周期。第4剂量组。按疗程治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究。如果患者由于任何原因终止了维莫非尼治疗，他们将继续应用单药HL-085直至上述事件发生。 5 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂；规格2.0mg；口服，一天两次，每次10mg，21天/周期，维莫非尼为960mg/次，一天两次，21天/周期。第5剂量组。按疗程治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意书、死亡、研究者判断风险大于获益或由于任何原因终止研究。如果患者由于任何原因终止了维莫非尼治疗，他们将继续应用单药HL-085直至上述事件发生。 6 中文通用名:维莫非尼片 用法用量:片剂；240mg/每片，口服，每次960mg，一天两次，21天/周期。连续服药直至出现不能耐受的毒性、疾病进展（PD）、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。如果患者由于任何原因终止了维莫非尼治疗，他们将继续应用单药HL-085直至上述事件发生。 7 中文通用名:HL-085胶囊 用法用量:胶囊剂，2mg/粒，口服，每日两次，服药剂量依据患者入组的剂量组来确定，每治疗周期21天，连续服药直至出现不能耐受的毒性、疾病进展（PD）、撤回知情同意书、死亡或经研究者判断风险大于获益时终止研究。如果患者由于任何原因终止了维莫非尼治疗，他们将继续应用单药HL-085直至上述事件发生。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期临床剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）。 第1个治疗周期（21天） 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价HL-085联合维莫非尼治疗BRAF V600突变的晚期实体瘤患者的初步抗肿瘤疗效（ORR、DoR、DCR和PFS）。 试验全程 有效性指标 2 评价HL-085联合维莫非尼治疗BRAF V600突变的晚期实体瘤患者的人体药代动力学（PK）特征。 试验全程 有效性指标+安全性指标

1	姓名	石远凯，医学博士	学位	博士	职称	主任医师
	电话	010-87788293	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京	北京
2	浙江大学附属第一医院	郑玉龙	中国	浙江	杭州
3	北京肿瘤医院	方健	中国	北京	北京
4	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南	郑州
5	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海	上海
6	天津市肿瘤医院	黄鼎智	中国	天津市	天津市
7	湖南省肿瘤医院	陈建华	中国	湖南省	长沙市
8	青岛大学附属医院	曹玉/于洪升	中国	山东省	青岛市
9	浙江大学医学院附属第二医院	沈虹	中国	浙江省	杭州市
10	浙江省肿瘤医院	余新民	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2018-01-18
2	浙江大学医学院附属第一医院	修改后同意	2018-03-29
3	北京肿瘤医院	修改后同意	2018-04-16
4	河南省肿瘤医院	修改后同意	2018-07-06
5	复旦大学附属中山医院	修改后同意	2018-08-28
6	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2019-10-11

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 27-39 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-08-06；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；