Birmingham马昔腾坦片III期临床试验-在Fontan姑息治疗的成年和青少年受试者中的III期临床研究

登记号	CTR20180367	试验状态	已完成
申请人联系人	马朝昱	首次公示信息日期	2018-10-25
申请人名称	Actelion Pharmaceuticals Ltd./ PATHEON ITALIA S.P.A./ Almac Clinical Services/ 杭州泰格医药科技股份有限公司

登记号	CTR20180367
相关登记号	CTR20140739,CTR20140738,CTR20140468,CTR20132047,CTR20132091
药物名称	马昔腾坦片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	用于Fontan术后成年和青少年受试者的治疗
试验专业题目	在Fontan姑息治疗的成年和青少年受试者中评估马昔腾坦疗效和安全性的前瞻性多中心双盲随机安慰剂对照平行组研究
试验通俗题目	在Fontan姑息治疗的成年和青少年受试者中的III期临床研究
试验方案编号	AC-055H301；8.0版	方案最新版本号	10版
版本日期:	2020-11-19	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	马朝昱	联系人座机	010-85551766	联系人手机号
联系人Email	zma17@its.jnj.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国路77号华贸中心写字楼3座19层	联系人邮编	100025

在Fontan姑息治疗的成年和青少年受试者中评估马昔腾坦的疗效和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	12岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在开始任何研究规定的操作之前获得受试者和／或其法定代表人的书面知情同意书。 2 年龄大于等于12周岁的男性或女性 3 Fontan姑息治疗的受试者，在筛选前1年以上进行心房内侧隧道全腔静脉肺动脉连接手术（LT-TCPC）或心外隧道全腔静脉肺动脉连接手术（EC-TCPC）。LT-TCPC或EC-TCPC可以为主要手术或者为房-肺连接的二次手术 4 纽约心脏病学会（NYHA）功能分级（FC）Ⅱ或Ⅲ（由研究者采用特殊活动量表评估） 5 能够理解并依从指导说明，并能在体力上进行心肺运动试验（CPET） 6 有生育能力的女性必须：1）在筛选访视的血清妊娠检查中结果为阴性，随机访视（访视2）的尿妊娠检查结果为阴性；2）同意在S-FU阶段结束之前每月接受妊娠检查；3）同意从访视2前至少30天到研究药物终止后至少30天的时段内采取可靠的避孕措施
排除标准	1 Fontan循环严重程度类型。以下任一种：1）已知大大下降的单心室射血分数（小于30%）；2）已知Fontan循环狭窄，受累面积大于直径的50%；3）已知瓣膜异常（重度房室瓣返流，流出道梗阻）；4）已知肺-静脉通道阻塞；5）筛选期静息时外周血氧饱和度（SpO2）小于88% 2 Fontan术治疗后病情加重。在筛选前3个月内发生以下任何事件：1）成为心脏移植术现行名册中的候选人；2）临床恶化，导致采取了临床干预，包括Fontan循环再手术（例如，机械循环支持，Fontan拆除，Fontan修正／转化术，AV瓣膜修补／置换）；3）因Fontan术治疗后病情加重而进行计划外住院；4）出现需要改变利尿治疗的心衰症状与体征；5）室性快速性心律失常或室上性快速性心律失常；6）出现腹膜、胸膜、纵隔或心包渗出物；7）血栓形成性或出血性并发症（包括血栓栓塞和咯血）；8）蛋白丢失性肠病（血清白蛋白 3 CPET的限制：1）运动期间晕厥史；2）筛选期有症状的冠心病；3）呼吸受限，且呼吸储备 35 kg/m2（成人）；7）筛选前3个月期间心肺恢复运动训练项目；8）筛选前6个月内心肌梗塞；9）筛选期装有起搏器 4 基线时VO2峰值 5 筛选或基线时，静息或CPET期间测量的收缩压（BP） 6 与马昔腾坦用药有关的标准：1）筛选时中心实验室评估的血红蛋白值小于正常下限的75%；2）已知或怀疑肺静脉闭塞性疾病；3）已知并记录有重度肝损伤，定义为Child-Pugh C级，基于总胆红素、血清白蛋白、国际标准化比率或凝血酶原时间（接受非维生素K拮抗剂治疗的患者除外），也基于腹水和肝性脑病的存在与否及其严重度；4）筛选时中心实验室评估的血清天冬氨酸转氨酶和／或丙氨酸氨基转移酶大于正常上限的3倍；5）筛选时中心实验室评估认为有重度肾损伤（估计的肌酐清除率小于30 mL/min/1.73m○2）；6）在研究期间出现妊娠、母乳喂养或有妊娠意向或者不采用可靠避孕方法的有生育能力的女性；7）对研究药物的任何活性成分或辅料有超敏反应；8）在随机（访视2）前1个月内采用了细胞色素P450 3A4（CYP3A4）强力诱导剂治疗，例如卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥、苯妥英和圣约翰草；9）在随机（访视2）前1个月内采用了CYP3A4强力抑制剂治疗，例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托纳韦和沙奎那韦 7 通用排除标准：1）经研究者判断认为可能会影响受试者依从方案的任何因素或情况；2）在筛选前3个月期间使用了另一种研究药物治疗；3）在筛选前3个月期间使用了硝酸盐、α受体阻滞剂或ERA；4）在筛选前3个月内开始一种肺动脉高压靶向药物（ERA除外）或改变其剂量；5）已知有药物或物质（例如酒精）滥用、不稳定的精神疾病或任何其他在研究者看来可能影响参与研究的其他情况；6）在研究期间有任何计划的外科干预（例如，器官移植），微小的干预（例如，拔牙）除外 8 任何已知的可能会妨碍治疗依从性或完整参与研究的因素或疾病（例如，癌症化疗）或者预期寿命小于12个月的疾病

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:马昔腾坦片 用法用量:片剂；规格10mg；口服，一天一次，每次10mg。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；口服，一天一次，每次一片。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要疗效终点是VO2峰值从基线（随机化/访视2）至第16周（访视4）的变化。 基线（随机化/访视2）和访视4 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 每日PA-Ac的每分钟平均计数从基线（访视2）到第16周（访视4）的变化。 访视2和访视4 有效性指标 2 VO2峰值在52周内相对基线（访视2）的变化 访视2,52周内每次访视 有效性指标

1	姓名	李守军	学位	博士	职称	医学博士
	电话	010-68314466	Email	drlishoujunfw@163.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区北礼士路167号
	邮编	100037	单位名称	中国医学科学院阜外医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院阜外医院	李守军	英国	Birmingham	Birmingham
2	LADY CILENTO CHILDREN'S HOSPITAL	Dr. Robert Justo	澳大利亚	QLD	South Brisbane
3	Royal Children's Hospital Melbourne, Cardiology	Professor Yves d'Udekem	澳大利亚	VIC	Parkville
4	The Prince Charles Hospital, Adult Congenital Heart Disease Unit	Dr. Mugurel Nicolae	澳大利亚	QLD	Chermside
5	Royal Adelaide Hospital, Cardiology	Dr. Patrick Disney	澳大利亚	SA	Adelaide
6	Rigshospitalet	Prof. Lars Sondergaard	丹麦	Copenhagen	Copenhagen
7	H？pital Cardiologique du Haut-Lévêque	Prof. Jean-Benoit Thambo	法国	Pessac	Pessac
8	Deutsches Herzzentrum München Kinderkardiologie	Prof. Dr. med. Alfred Hager	德国	München	München
9	Deutsches Herzzentrum Berlin Klinik für Angeborene Herzfehler/Kinderkardiologie	Prof. Dr. med. Felix Berger	德国	Berlin	Berlin
10	Royal Prince Alfred Hospital, Department of Cardiology	Prof. David Celermajer	澳大利亚	NSW	Camperdown
11	Birmingham Children's Hospital	Consultant Paediatric Cardiologist Rami (Ramanjit) Dhillon	英国	Birmingham	Birmingham
12	UCLA/ Ahmanson Adult Congenital Heart Disease Center	Dr. Jamil Aboulhosn	美国	CA	Los Angeles
13	Children's of Alabama Pediatric Cardiovascular Services	Dr. Bennett Pearce	美国	AL	Birmingham
14	Texas Children's Hospital	Dr. Wayne J. Franklin	美国	TX	Houston
15	Massachusetts General Hospital Heart Center	Dr. Ami Bhatt	美国	MA	Boston
16	Nationwide Children's Hospital - formerly Ohio State Univ Med Ctr	Dr. Curt Daniels	美国	OH	Columbus
17	北京阜外医院	李守军	中国	北京	北京
18	北京安贞医院	苏俊武	中国	北京	北京
19	广东省人民医院	姚桦	中国	广东	广州
20	上海儿童医学中心	徐卓明	中国	上海	上海
21	武汉亚洲心脏病医院	张刚成	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京安贞医院	同意	2018-06-11
2	北京阜外医院	同意	2018-06-19
3	广东省人民医院	同意	2018-08-02
4	上海儿童医学中心	同意	2018-09-27
5	武汉亚洲心脏病医院	同意	2018-11-08
6	武汉亚洲心脏病医院	同意	2019-02-25
7	武汉亚洲心脏病医院	同意	2019-03-19
8	北京阜外医院	同意	2019-03-22
9	北京阜外医院	同意	2019-04-17
10	上海儿童医学中心	同意	2019-05-24
11	北京安贞医院	同意	2019-05-28
12	上海儿童医学中心	同意	2020-03-16
13	北京安贞医院	同意	2020-03-24
14	北京阜外医院	同意	2020-04-28
15	武汉亚洲心脏病医院	同意	2020-05-04
16	北京安贞医院	同意	2021-06-07
17	上海儿童医学中心	同意	2021-06-25

已完成

目标入组人数	国内: 40 ； 国际: 134 ；
已入组人数	国内: 11 ； 国际: 142 ；
实际入组总人数	国内: 11  ； 国际: 142 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-11-23；     国际：2017-12-07；
第一例受试者入组日期	国内：2018-11-23；     国际：2017-12-07；
试验完成日期	国内：2020-11-16；     国际：2021-07-26；