上海Ixekizumab注射剂III期临床试验-Ixekizumab治疗放射学阳性中轴型脊柱关节炎研究及长期扩展研究

登记号	CTR20180515	试验状态	进行中
申请人联系人	裘桂潇	首次公示信息日期	2020-01-19
申请人名称	Eli Lilly and Company/ ELI LILLY AND COMPANY/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20180515
相关登记号	CTR20180518
药物名称	Ixekizumab注射剂
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中轴型脊柱关节炎
试验专业题目	Ixekizumab（LY2439821）治疗放射学阳性中轴型脊柱关节炎患者16周有效性和安全性研究及长期扩展研究
试验通俗题目	Ixekizumab治疗放射学阳性中轴型脊柱关节炎研究及长期扩展研究
试验方案编号	I1F-MC-RHCH；2019年6月20日	方案最新版本号	2019年6月20日
版本日期:	2019-06-20	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	裘桂潇	联系人座机	021-23020846	联系人手机号
联系人Email	qiu_gui_xiao@lilly.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市静安区石门一路288号兴业太古汇	联系人邮编	200000

I1F-MC-RHCH研究为多中心、随机、双盲和安慰剂对照、平行分组、门诊患者研究，旨在放射学阳性中轴型脊柱关节炎（r-axSpA）门诊患者中考察Ixekizumab（LY2439821）与安慰剂相比第16周有效性和安全性。患者随机分配皮下（SC）注射安慰剂或2种Ixekizumab治疗方案。本研究还将在扩展治疗期（36周）中评价Ixekizumab的长期有效性和安全性。所有进入扩展治疗期的安慰剂治疗组患者随机分配Ixekizumab 80mg Q4W治疗。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 根据mNY标准确诊r-axSpA，中心读片确定骶髂关节炎影像学改变：双侧骶髂关节炎≥2级或单侧骶髂关节炎3~4级。且根据ASAS标准，≥1个脊柱关节炎特征。 2 慢性背痛史大于等于3个月，起病年龄小于45岁。 3 筛选时和基线时有活动性r-axSpA（BASDAI大于等于4），NRS量表总体背痛评分≥4 4 生物制剂初治或既往接受过至少1种，但不超过2种TNF抑制剂治疗。TNF抑制剂经治患者必须既往曾因为不耐受或反应不佳终止至少1种TNF抑制剂治疗且基线CRP升高 5 必须经研究者确定对至少2种在治疗剂量范围内的NSAIDs治疗（总共治疗至少4周）反应不佳，或有不耐受NSAID的历史。 6 在筛选前有至少12周的既往r-axSpA治疗史。既往治疗包括但不限于物理治疗、NSAID和TNF抑制剂治疗。 7 如果正在接受NSAIDs或环氧合酶-2（COX-2）抑制剂治疗，剂量必须在基线随机分组前保持稳定至少2周。 8 筛选时年龄大于等于18岁的非卧床男性或女性患者。 9 必须同意采取一种可靠的避孕措施 10 已经被给与经礼来公司或其指定者，以及管理研究中心的机构审查委员会（IRB）/伦理审查委员会（ERB）批准的书面知情同意书。
排除标准	1 根据颈椎和腰椎的侧位X线片，当地评估确定脊柱完全强直。 2 有其他全身性炎症性疾病（包括但不限于狼疮、血管炎或RA），或其他慢性疼痛疾病（包括但不限于纤维肌痛）可能混淆Ixekizumab治疗获益评价。 3 患有活动性Crohn病（CD）或活动性溃疡性结肠炎（UC）。 4 在基线随机分组前4周内有活动性前葡萄膜炎证据（急性发作）。 5 患有淋巴增生性疾病，或在基线随机分组前5年内有淋巴增生性疾病病史或淋巴增生性疾病体征或症状；或者，患有活动性恶性疾病，或在基线随机分组前5年内有恶性疾病病史。 6 有体液潴留、心肌梗死（MI）、失代偿性心力衰竭病史，或在基线随机分组前12周内有新发缺血性心脏病或研究者认为其他严重心脏病的证据。 7 筛选时有严重、未控制的心脑血管事件（例如不稳定型心绞痛、不稳定性动脉高血压、中重度心力衰竭[纽约心脏病协会（NYHA）III/IV级]或脑血管意外），研究者认为如果参与研究，会给患者带来不可接受的风险或者干扰数据的解释。 8 筛选时合并任何呼吸系统、肝脏、肾脏、胃肠道、内分泌系统、血液系统疾病，研究者认为如果参与研究，会给患者带来不可接受的风险或者干扰数据的解释。 9 筛选时有任何神经系统或神经精神疾病，研究者认为如果参与本研究会给患者带来不可接受的风险或者干扰数据的解释。 10 有严重、未控制的神经精神疾病；近期有自杀企图史（筛选访视[访视1]前30天内以及筛选访视[访视1]至基线随机分组[访视2]期间的任何时间）；或筛选或基线随机分组时抑郁症状快速检查-16项自评量表（QIDS-SR16）第12项（死亡或自杀念头）评分为3分；或根据研究者的临床判断，有自杀风险。 11 有脱髓鞘疾病或相关个人史或家族史（一级亲属）。 12 符合以下条件的患者：1）在基线随机分组前12周内：发生过严重感染（例如肺炎、蜂窝织炎）；因感染住院 ；或接受过静脉（IV）抗生素治疗感染。2）或在基线随机分组前24周内发生过严重骨或关节感染；3）或曾发生过：人工关节感染 ；有在免疫受损宿主中发生率增加的感染（包括但不限于卡氏肺孢子虫肺炎、症状性组织胞浆菌病或球孢子菌病） 13 已知有免疫缺陷或免疫系统功能受损，参与本研究会给患者带来不可接受的风险。 14 在基线随机分组前12周内患有带状疱疹或其他任何有临床表现的水痘-带状疱疹病毒感染。 15 在基线随机分组前4周内有其他任何活动性感染或近期感染，研究者认为如果参与本研究会给患者带来不可接受的风险。 16 已知对橡胶或乳胶过敏。 17 已知对任何生物治疗药物有过敏或超敏反应，会给参与本研究的患者带来不可接受的风险。 18 关节在基线随机分组前8周内接受过需要在研究期间进行评估的手术治疗，或需要在试验的前16周内对关节进行需要在研究期间进行评估的手术治疗。 19 在基线随机分组前8周内接受过任何大手术，或需要在研究期间接受大手术，研究者与礼来公司或其指定者协商后认会给患者带来不可接受的风险。 20 在基线随机分组前4周内接受过cDMARD和/或其他治疗，包括但不限于：金制剂、环孢素、硫唑嘌呤、氨苯砜、6-巯嘌呤、吗替麦考酚酯或其他任何免疫抑制剂。例外：允许使用甲氨蝶呤（口服或胃肠外给药，≤25mg/周）、柳氮磺吡啶（≤3g/日）或羟氯喹（≤400mg/日），前提是剂量在基线随机分组前保持稳定至少4周。且不得与其他cDMARDs合用。 21 使用口服皮质类固醇，剂量大于10mg/日泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇。 22 既往接受过或目前正在接受生物制剂或其他免疫调节剂治疗，包括试验用药品（包括但不限于Janus激酶（JAK）抑制剂，IL-1、IL-6、IL-23、IL-17（包括Ixekizumab）、IL-17R、T细胞或B细胞靶向治疗）。 23 当前已入选或在筛选前30天内或最后一次给予的药物的至少5个半衰期内（以较长者为准）参加或终止涉及试验用药品或者药物或器械核准标示外使用的临床试验。 24 当前已入选涉及试验用药品的其他任何临床试验，或入选认为与本研究无科学或医学相容性的其他任何类型的医学研究。 25 目前正在接受或在基线随机分组前6个月内曾接受地诺单抗治疗。 26 在基线随机分组前6周内接受过任何注射糖皮质激素（关节内、肌肉、静脉注射），或预计将在研究的双盲治疗期（第2阶段）期间接受注射糖皮质激素。 27 使用平均日剂量大于30mg/日吗啡或等效剂量的其他阿片类镇痛药的任何阿片类镇痛药，或在基线随机分组前6周内使用各种剂量的任何阿片类镇痛药。疼痛可能干扰MRI检查的患者除外：由研究者决定患者是否可以在MRI检查当天接受≤30mg吗啡或等效剂量的其他阿片类镇痛药预防明显疼痛。 28 在基线随机分组前12周内接种过活疫苗，或计划在研究过程中或完成本研究的治疗后12周内接种活疫苗，或在基线随机分组前12周内参与过疫苗临床研究。由研究者审核患者的疫苗接种状况，遵照当地关于成人灭活疫苗接种的指南要求，在治疗前预防感染性疾病。 29 在基线随机分组前12个月内接种过卡介苗（BCG），或计划在研究过程中或完成本研究的治疗后12个月内接种BCG。 30 基线随机分组时体温大于等于38℃（100.5℉）。 31 怀疑活动性或潜伏性结核感染或有相关证据 32 人免疫缺陷病毒（HIV）血清学检查结果呈阳性：即人免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）呈阳性。 33 乙型肝炎病毒（HBV）检查结果呈阳性或有相关证据：1）乙肝表面抗原阳性（BsAg+）或2）乙肝核心抗体阳性（HBcAb+），且HBV DNA阳性。 34 丙型肝炎病毒（HCV）检测结果呈阳性或有相关证据。丙型肝炎病毒检测结果呈阳性指：1）丙肝抗体阳性（anti–HCV Ab）且2）丙型肝炎病毒确证试验（例如丙型肝炎病毒聚合酶链反应）结果呈阳性。 35 存在具有临床意义的心电图（ECG）异常，如果参与研究，会给患者带来不可接受的风险。 36 有MRI检查禁忌症（例如幽闭恐惧症患者、带有心脏起搏器者、带有动脉瘤夹者、有眼内金属异物者）。 37 筛选时，中性粒细胞计数 38 筛选时，淋巴细胞计数小于800个细胞/μL（小于0.80×103/μL或小于0.80GI/L）。 39 筛选时，血小板计数小于100,000个细胞/μL（小于100×103/μL或小于100GI/L）。 40 筛选时，天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）大于2.5倍正常值上限（>2.5xULN）。 41 筛选时，白细胞总数（WBC）小于3000个细胞/μL（小于3.00×103/μL或小于3.00GI/L）。 42 筛选时，男性患者的血红蛋白小于8.5g/dL（85.0g/L），女性患者小于8.0g/dL（80g/L）。 43 筛选时有其他临床实验室检查结果超出该人群的正常参考值范围，且研究者认为具有临床意义。 44 在筛选前4周内，献血大于450mL，或者计划在本研究过程中献血。 45 哺乳期女性。 46 直接隶属于本研究的研究中心工作人员和/或其直系亲属。直系亲属指配偶、父母、子女或兄弟姐妹（包括亲生或合法收养）。 47 礼来公司员工或其指定者，或本研究涉及的第三方组织的员工。 48 不愿意或不能按照数据采集设备的使用方法直接记录患者的数据。 49 研究者认为妨碍患者依从研究方案和完成研究的其他任何状况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Ixekizumab注射液80mg 用法用量:第0周（第1天）注射2次ixekizumab80mg；剂量第2周~第14周（第2阶段剩余时间）注射1次ixekizumab80mg，Q4W；第16周注射1次ixekizumab80mg；剂量第20周~第48周（第3阶段剩余时间）注射1次ixekizumab80mg，Q4W。用以维持盲态的注射，第16周注射1次ixekizumab安慰剂。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:第16周注射2次ixekizumab80mg（起始剂量）；第20周~第48周（第3阶段剩余时间）注射1次ixekizumab80mg，Q4W。用以维持盲态的注射，第0周（第1天）注射2次ixekizumab安慰剂；第2周~第14周（第2阶段剩余时间）注射1次ixekizumab安慰剂，Q4W。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ASAS40指4个指标（患者总体评估、脊柱疼痛、功能和炎症）中至少3个有大于等于40%的改善，较基线绝对改善大于等于2个单位（范围：0~10分），且其余指标无恶化 在16周双盲治疗期内，比较ixekizumab 80 mg Q4W和安慰剂皮下给药方案对活动性r-axSpA患者的有效性和安全性 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ASAS40、ASAS20、ASAS每个组成部分、ASAS部分缓解和ASAS 5/6（Davis et al. 2003；Sieper et al. 2009） 在16周双盲治疗期内，比较ixekizumab 80 mg Q4W和安慰剂皮下给药方案对活动性r-axSpA患者的有效性和安全性 有效性指标+安全性指标

1	姓名	邹和建	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18918760187	Email	hjzou.md@huashan.org.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市乌鲁木齐中路12号
	邮编	200040	单位名称	复旦大学附属华山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属华山医院	邹和建	中国	上海市	上海市
2	北京医院	黄慈波	中国	北京市	北京市
3	南京鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏省	南京市
4	江苏省人民医院	王艳艳	中国	江苏省	南京市
5	浙江大学医学院第二附属医院	厉小梅	中国	浙江省	杭州市
6	蚌埠医学院第一附属医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
7	安徽省立医院	历小梅	中国	安徽省	合肥市
8	华中科技大学同济医学院附属同济医院	董凌莉	中国	湖北省	武汉市
9	萍乡市人民医院	胡建康	中国	江西省	萍乡市
10	株洲市中心医院	李敬扬	中国	湖南省	株洲市
11	中山大学孙逸仙纪念医院	戴冽	中国	广东省	广州市
12	汕头大学医学院第一附属医院	肖征宇	中国	广东省	汕头市
13	四川大学华西医院	谭淳予	中国	四川省	成都市
14	昆明医科大学第一附属医院	徐健	中国	云南省	昆明市
15	新疆维吾尔自治区人民医院	武丽君	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
16	深圳市人民医院	刘冬舟	中国	广东省	深圳市
17	内蒙古医科大学附属医院	李鸿斌	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
18	内蒙古科技大学包头医学院附属第一医院	王永福	中国	内蒙古自治区	包头市
19	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黄安斌	中国	湖北省	武汉市
20	北京大学第一医院	张卓莉	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	药物临床试验批件	同意	2019-11-04
2	复旦大学附属华山医院伦理审查委员会	同意	2019-11-26

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 140 ； 国际: 140 ；
已入组人数	国内: 147 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-04-10；     国际：NA；
第一例受试者入组日期	国内：2020-05-09；     国际：NA；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；