作者：凡凡

创新药物的研发一直是九死一生。即使成功获批上市，如果后续临床应用存在普遍问题，仍可能面临重建的风险。

1988年PI3K经过多年的研究，首次被发现，PI3K它被认为是肿瘤治疗的有效靶点。由于其在癌症和免疫中的关键作用，PI3K一直是药物开发的重点。但由于毒性问题未能有效解决，PI3K抑制剂的研发遇到了许多挫折。

监管的担忧

近日，美国FDA召开了针对PI3K抑制剂肿瘤咨询委员会（ODAC）会议，讨论PI3K抑制剂的毒性问题，以及是否需要随机对照试验来支持恶性肿瘤领域的批准。

最终，ODAC16票同意，0票反对，1票弃权，同意对PI3K重新规划药品开发审批框架。ODAC提出的三个建议包括：一是提倡在早期随机试验中通过稳定的剂量探索仔细选择剂量；二是避免单臂试验作为监管策略，采用随机试验；三是全面收集和分析OS评估药物对最终安全终点的影响。

来源：FDA官网

其实关于PI3K今年以来，抑制剂审批遇到了这样的挫折。

早在今年1月，上市6年PI3Kδ抑制剂Idelalisib被吉利德撤出市场，Incyte宣布将撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib2月，拜耳自动撤回了其在美国的新药上市申请；PI3K抑制剂Copanlisib中国适应症上市申请；今年3月，美国申请上市；FDA打回MEI Pharma的Zandelisib上市申请；四月，TG Therapeutics自愿撤回其Ukoniq(Umbralisib)联合Ublituximab慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤成人患者生物制剂许可证/补充新药申请。

PI3K抑制剂经常折戟，有什么问题？

安全。

在多项评估PI3K抑制剂作为单药或与CD20在抗体、化疗等联合使用的随机试验中，PI3K抑制剂的毒性不容忽视。

在几乎所有的随机对照试验中，PI3K抑制剂组的致命不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）、3等级或以上AE以及因AE必须调整试验或中断试验的比例显著增加。

PI3K抑制剂作为单一疗法的毒性来源：FDA官网

美国FDA在此次ODAC根据会议简报，血液瘤用于血液瘤PI3K抑制剂的六项随机对照试验显示的结果一致：PFS在优势或潜在优势的背景下，总生存期呈下降趋势，可能是毒性引起的。

单臂试验的临床数据限制了对疗效和安全性的解释。在没有比较臂的情况下，观察到的副作用可以归因于药物或潜在疾病，很难确定是哪些因素引起的。同时，单臂试验的随访期相对较短，因此长期安全性和可信度有限。

基于单臂试验批准PI3K抑制剂上市之路被彻底堵塞，未来抑制剂上市之路被完全堵塞，PI3K抑制剂的研发将更加困难。

PI3K这显然是一个成熟的目标，你怎么会遇到这个问题呢？这也必须从它的作用机制开始。

仍有待解决的问题

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）它是细胞内磷脂酰肌醇激酶的一种重要信号转导分子，参与细胞增殖、凋亡和分化的生理过程。PI3K依赖性信号通路在肿瘤发生中起着关键作用。当它因通路中主要部件或上游调节因子的遗传学和表现遗传学的突变而过度表达时，就会导致肿瘤细胞的发生和可持续发展。

PI3K根据其编码基因，结构特征和底物特征可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型，共8个亚型。其中，与肿瘤关系最密切的是与肿瘤关系最密切的。Ι型中的四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ。癌症中PI3K激活的常见机制是PIK3CA基因突变，PIK3CA妇科恶性肿瘤、乳腺癌肿瘤、乳腺癌和头颈癌，其他肿瘤类型包括肺、膀胱和结直肠腺癌。

PI3K抑制剂在癌细胞中具有细胞自主性。包括激活内部细胞凋亡、减少糖代谢、通过翻译抑制和抑制FOXO转录因子的活性调节等。PI3K抑制剂还能在体内和肿瘤微环境中发挥非细胞自主作用，能显著促进抗肿瘤作用。

Ⅰ类PI3K信号传导，

来源：《PI3K抑制剂攻防战：他山之石，可攻玉

不同亚基的PI3K除了在肿瘤增殖中发挥不同的作用外，它还经常与葡萄糖代谢、炎症、免疫等疾病有关。例如，在正常组织中PI3Kα能响应胰岛素信号，参与血糖调节。

这就是问题所在。

为了达到抑制肿瘤的效果，需要增加药物剂量。但与此同时，大剂量地对待肿瘤。Ⅰ类PI3K一刀切的抑制必然会影响其他细胞的正常作用，并带来严重的副作用。

由于对蛋白质结构和亚型缺乏深入了解，各大药企最早主要开发的是泛泛PI3K抑制剂（pan-PI3K），临床上有严重的毒副作用，特别是高血糖代谢引起的剂量有限。2012年，共有11款pan-PI3K大部分抑制剂已经推广到临床实践中I但由于毒副作用过强，到2017年，11款产品中的10款已终止研发。

已获批上市PI3K抑制剂也或多或少存在安全问题。

Idelalisib（Zydelig）是吉利德开发的高选择性公司PI3Kδ口服抑制剂于2014年7月获得FDA批准上市。获批两年后，Idelalisib临床试验中发生肝毒性、严重腹泻或肠炎、肺炎、肠穿孔等严重不良事件，临床治疗中止率高达50%，在美国FDA和EMA警告和调查，随后吉利德宣布终止后续开发计划，并自愿撤回两种适应症，基本等于撤回市场。

Copanlisib（Aliqopa）它是由拜耳开发的PI3Kα/δ抑制剂于2017年9月被美国录取FDA加快批准上市。2022年1月，拜耳撤回Copanlisib用于治疗边缘区淋巴瘤的欧盟上市申请。

Duvelisib（Copiktra）是一款PI3Kδ/γ抑制剂，由Infinity先研发，后来License-out给Verastem Oncology，2018年9月获批。安全方面，Duvelisib具有与上述Idelalisib类似的副作用和黑框警告。Verastem Oncology2021年12月3日自愿撤回Duvelisib用于治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤适应症。

Umbralisib（UKONIQ）是TG Therapeutics研发的一款PI3Kδ和CK1ε抑制剂于2021年2月获得美国FDA批准上市。Umbralisib曾被美国FDA调查是否会增加患者死亡的风险，并于2022年1月27日暂停了两次临床试验。原因可能是基于确认性试验的成本性能、治疗标准的变化或药物本身的不良反应。

PI3K抑制剂的研发挑战如此巨大，国内参赛者还好吗？

机遇与挑战并存

国内PI3K抑制剂研发近年来一直处于活跃状态。据不完全统计，中国有34个相应项目进入临床开发，其中23个属于中国。针对目标的频率，α和δ半部分，7款PI3Kδ国家食品药品监督管理局突破性疗法认定抑制剂。

318月18日，石药集团度维利塞胶囊获批上市，适应症是治疗过去至少两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤。

度维利塞（Duvelisib）是一款PI3Kδ和PI3Kγ双重抑制剂，其对PI3Kδ抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡，抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡PI3Kγ抑制减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移。Verastem Oncology开发。2018年9月，石药集团与石药集团及石药集团及2018年9月，Verastem Oncology签署协议，获得度维利塞在中国的独家权益。

根据度维利塞在中国复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的疗效和安全性II临床研究结果表明，客观缓解率（ORR）高达83%，但23名患者中有21名(91%)患有任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)，其中12人（52%）≥3级。

这是国内首款获批的PI3K抑制剂。

我国正处于上市申请阶段PI3K抑制剂包括英黎药业/恒瑞药业PI3Kδ林普利司和拜耳抑制剂PI3Kα/δ抑制剂Copanlisib，预计今年将获批。

林普利斯是英利药业自主研发的一种创新药物。2021年5月，国家食品药品监督管理局受理上市申请，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤。2021年2月，恒瑞药业与英利药业签订战略合作协议，获得林普利斯在大中华区的联合开发权和独家商业化权。

用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤II临床试验结果显示，89例（可评估病例）复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的客观缓解率（ORR）80%以上，疾病控制率（DCR）95%以上。林普利司口服给药安全可控，耐受性好，恶心、腹泻、肝毒性等不良反应发生率低于同靶点药物文献。

此外，信达生物自Incyte引进的Parsaclisib和阿诺医药Buparlisib（AN2025）联合紫杉醇是临床的III期间，6种临床II期产品，包括正大天晴的产品，TQ-B3525（PI3Kα/δ）、圣和药业的赛博利塞（PI3Kδ）、和记黄埔的Amdizalisib（PI3Kδ）和百济神州BGB-10188（PI3Kδ）等。

结语

虽然PI3K抑制剂的审批更加困难，但从保护患者的角度来看，这仍然是一件好事，也可以让研发人员重新考虑安全问题，促进PI3K抑制剂的再优化。也许随着研发的深入，未来的安全可能不再是问题。药智网将继续关注后续发展。

参考资料：

《PI3K抑制剂生死论？血癌领域，ODAC2022年4月22日，放弃单臂试验

这种药物会成为癌症治疗的新选择吗？安安科普，2022年4月20日，

《FDA亮剑：30年抗癌靶点带星

百济、信达、天晴…10 多家国内企业布局，PI3K 抑制剂今晚即将面临 FDA 大考