行业和FDA员工指南

用于患有影响造血和免疫功能的疾病的患者的造血和免疫重建的干预最小化、非亲缘异体胎盘/脐带血的新药临床申请

美国食品药品监督管理局（FDA）的生物制品评估和研究中心（CBER）于2014年3月发布了本指南，使HPC脐带血产品的IND有法可依。由于国内尚没有把HPC脐带血作为药品管理，CDE也没有出台相关的法规指南，因此，本指南对于未来国内血库为脐带血产品申报IND具有指导意义，现将本指南中文译文与诸位分享。

正文如下：

本指南的其它副本可从以下机构获得:传播、外联和发展办公室(OCOD)，(HFM-40)，1401 Rockville Pike，Suite 200N，Rockville，MD 20852- 1448，或拨打1-800-835-4709或301-827-1800，或发送电子邮件至ocod@fda.hhs.gov，或从Guidance for Industry and FDA Staff: Investigational New Drug Applications for Minimally Manipulated, Unrelated Allogeneic Placental/Umbilical Cord Blood Intended for Hematopoietic and Immunologic Reconstitution in Patients with Disorders Affecting the Hematopoietic System网页下载（https://www.fda.gov/media/89441/download）。

如对本指南内容有任何疑问，请通过上述电话号码或电子邮箱与OCOD联系。

本指南代表了FDA当前对这一主题的想法。它不为任何人创造或赋予任何权利，也不对 FDA 或公众产生约束力。如果您需要讨论一个替代方案，请联系适当的 FDA 工作人员。如果您不能确定应该联系谁，请致电本指南标题页上所列的号码。

一、导论

我司，FDA的生物制品评估和研究中心(CBER)，向您——潜在申请人(如脐带血库、登记处、移植中心或作为申请人-研究者的个体医生)提供建议，以协助您为某些来自胎盘/脐带血的造血祖细胞(HPC脐带血)提交新药临床申请(IND)，该申请需要符合以下条件：1. 这些HPC脐带血单位没有按照联邦法规第21篇第601部分（21 CFR Part 601）的规定获得许可2.存在患有遗传性、获得性或因清髓治疗导致的影响造血系统的疾病的患者，他们需要移植合适的人类白细胞抗原（HLA）匹配的脐带血来进行造血和免疫重建，并且没有令人满意的替代治疗方案。

备注1：在本指南中，术语“HPC脐带血”是指来自胎盘/脐带血的干预最小化的造血干细胞/祖细胞的最终药品(冷冻保存或解冻)，来源于非亲缘异体脐带血捐赠者，用于遗传性、获得性或清髓治疗所致影响造血系统疾病的患者的造血和免疫重建。

本指南最终确定了2013年6月的相同标题的指南草案(78 FR 36194)，并取代2011年6月的《行业和FDA工作人员指南:用于指定适应症造血重建的干预最小化、非亲缘异体胎盘/脐带血的新药临床申请(IND)》(2011年8月2日，76 FR 46303) (2011 IND指南)。对2011年IND指南的修改包括将术语“HPC-C”替换为术语“HPC脐带血”，这是这些产品的专有名称，扩展了临床适应症，并澄清了IND提交材料中目录要求的适用性。

FDA的指导文件(包括本指南)不是法律强制执行的责任。相反，指南阐述了FDA当前对某一主题的观点，除非引用了具体的法规或法定要求，否则应仅被视为建议。在FDA的指南中使用“应该”一词意味着建议或推荐某事，而不是要求。

二、背景

在2007年1月17日的联邦公报通知(72 FR 1999)中，FDA宣布开始实行2006年12月颁布的行业指南草案《行业指南:用于血液恶性肿瘤患者造血重建的干预最小化、非亲缘异体胎盘/脐带血》。FDA收到了对2006年许可指南草案的意见，在审议了这些意见后，指南最终定稿。

在2009年10月20日联邦公报通知(74 FR 53753)中，FDA宣布2009年10月的《行业指南:用于指定适应症患者造血重建的干预最小化、非亲缘异体胎盘/脐带血》(2009年许可指南)开始实行。2009年许可指南为申请特定适应症HPC脐带血单位许可的脐带血制造商提供了建议。

FDA收到的关于2006年许可指南草案的一些意见表达了HPC脐带血单位获取和可及性的重要性，不符合许可标准的将不能获得许可。FDA承认，在某些情况下，患者可能无法找到适配的已获得许可的脐带血单位，而最适配的可能是未经许可的。由于我们认识到这些产品的重要性，所有我们于2009年10月发布了配套的IND指南草案，以解决无许可的HPC脐带血的IND提交问题。FDA于2011年8月最终确定了IND指南草案(2011年IND指南)。

除了发布取代2011年IND指南的本指南外，我们还在2014年3月发布取代2009年许可指南的《行业指南:用于造血系统疾病患者造血免疫重建的干预最小化、非亲缘异体胎盘/脐带血生物制品许可申请》(2014年许可指南)。如其中所述，2014年许可指南扩展了2009年许可指南中的临床适应症，并做出了额外的澄清性更改。

本指南中包含的临床适应症与2011年IND指南和2009年许可指南中所列的适应症不同。这种差异是由于该局重新审查了旧案卷资料以及对细胞、组织和基因治疗咨询委员会2011年9月会议记录的考虑（参考1）。

三、指南的范围

本指导文件适用于某些未经许可的HPC脐带血单位，这些单位在没有令人满意的替代治疗方案的情况下已用于移植。

因此，本指南适用于以下HPC、脐血单位:

• 干预最小化；

• 与适当的准备方案联合使用，用于无亲缘异体造血祖细胞移植程序，以在遗传性、获得性或清髓性治疗导致造血系统疾病的患者中实现造血和免疫重建。

本指南不适用于将未经许可的HPC脐带血用于上述适应症以外的其它适应症。此外，本指南不适用于许可的HPC脐带血的任何使用。

HPC脐带血单位未获得许可的原因有多种。这些原因可能包括:

• HPC脐带血单位不符合许可标准。这种情况对于在脐带血库获得生物制品许可证之前或之后列入库存的单位都可能适用。可以储存和维护不完全符合许可标准的HPC脐带血单位，以增强库存单位的HLA表型多样性，从而增加HLA类型不太常见的个体找到适配的HPC脐带血单位进行移植的可能性。不符合许可标准的单位包括:

• 细胞剂量小于许可产品的数值的HPC脐带血单位；然而，较小细胞剂量的单位可能适合用于一些儿科患者。

• 来自不合格捐赠者或未接受完整的筛查和检测的捐赠者的HPC脐血单位。例如，在完成完整的捐赠者资格认定的捐赠者中，不合格的捐赠者是指具有确定的风险因素或反应性/阳性检测结果的捐赠者。如果HPC脐带血单位来自不合格供体，则只有在存在21 CFR 1271.3(u)中定义的记录在案的紧急医疗需求且满足21 CFR 1271.65中描述的要求时，才能使用HPC脐带血单位。同样，只有当存在21 CFR 1271.3(u)中定义的记录在案的紧急医疗需求且满足21 CFR 1271.60中的要求时，才能使用来自未完成捐赠者资格认定的捐赠者的HPC脐带血单位。

• HPC脐带血单位与许可库存没有可比性。例如，HPC脐带血的放行标准与产品许可证中的标准不同，且没有足够的信息证明其可比性，例如总有核细胞数(TNC)较低，或未进行CD34+细胞计数。

• 获得许可之前生产的不符合现行良好生产规范(CGMPs)的HPC脐带血单位。

• 脐带血单位是在一个不具备生产脐带血单位的生物制品许可申请（BLA）的脐带血机构中生产的

• HPC脐带血单位位于许可证申请尚未提交或待定的血库中。

• HPC脐带血单位位于一家无许可证的非美国血库，并且该单位已并被列入国际脐带血登记库。

四、申请人和研究者

当IND被提交给FDA且在21 CFR 312.40(b)下生效时，可将本指南第三节中描述的HPC脐带血单位用于临床使用。

提交IND的个人或实体被视为申请人(21 CFR 312.3(b))。IND的申请人可以是制造商(通常为脐带血库)、移植中心或参与协调来自参与脐带血库的HPC脐带血单位分配的国家或国际脐带血登记处。

想要移植未经许可的HPC脐带血单位的执业医师可作为IND的研究者，也可作为申请人-研究者。(21 CFR 312.3(b))。

直接指导研究药物的服用或分配的执业医师被视为研究者。直接指导研究药物的服用或分配且还提交了本指南中所述IND的执业医师被视为申请人-研究者，他必须遵守21 CFR第312部分D子部分中规定的适用于IND的申请人和研究者的要求。

申请人负责:

• 按照21 CFR 312.32和21 CFR 312.33的要求，向FDA提交研发期间安全性更新报告和年度报告(当IND或研究方案持续一年或更长时间时)。

• 获取执业医师的履历表或其他资格声明，以确保该医师有资格服用研究药物(21 CFR 312.53(c)(2))。

• 向将要使用该研究药物的持证医生提供研究者手册，以及有关新观察结果的信息，特别是有关不良反应的信息（21 CFR 312.55），以便将研究药物的风险降到最低，将潜在的利益最大化。(注：不要求申请人-研究者准备研究者手册)。

• 在临床试验中保持IND有效(如21 CFR 312.50中的IND法规所述)。

• 以符合21 CFR 312.57要求的方式保持足够的药物处置记录和其他要求的记录。

研究者负责:

• 向申请人报告药物不良事件(21 CFR 312.64(b))。

• 确保知情同意书符合21 CFR第50部分的要求。

• 确保机构审查委员会(IRB)以符合21 CFR第56部分要求的方式，对IND中HPC脐带血单位的使用进行审查。

• 保持准确的病历历史和药物处置记录，并以符合21 CFR 312.62要求的方式保存记录。

五、为某些HPC脐血单位准备IND文件

本指南文件概述了其中所述的HPC脐血单位的IND文件中应包含的最低限度的信息。遵循本指南的申请人可选择提交一份涵盖多个脐带血单位的使用的IND，或为每个患者使用HPC脐带血单位提交单独的IND。提交IND时应包括的一般信息内容和格式见21 CFR 312.23。表A总结了本指南适用的HPC脐带血单位的IND中应包括的最低限度的信息。请注意，表A中并没有列出详尽的要求清单，21 CFR第312部分的其他监管要求可能也适用。

表A：IND中应包含的最低限度的信息

备注2：右栏中的信息反映了某些法规要求和/或FDA认为的当前的最佳做法。

1.封面

封面必须包括:申请人的姓名、地址和电话号码，申请日期，由IRB负责研究审查和批准的承诺，负责监测临床研究的人员姓名和职称和申请人的签名。FDA-1571表格用于传达此信息，可从以下网址获取表格https://www.fda.gov/media/123543/download

2.目录

如上所述，所有申请必须包括目录。我们希望单个患者治疗申请的目录能够简明扼要。

3.介绍性说明

附函应明确说明IND是根据本指南提交的。附函还应说明拟使用的HPC脐带血单位不能被许可的原因(适用适应症见本指南第三节)。

4.研究者手册(IB)

当申请人向研究者分发HPC脐带血单位时，需要提供IB。申请人-研究者无需准备IB。IB的推荐格式参见1996年4月ICH E6文件《良好临床实践:综合指南》第7章，可从以下网址获取E6（R2）良好临床实践：ICH E6（R1）|综合附录林业发展局(fda.gov)（https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/e6r2-good-clinical-practice-integrated-addendum-ich-e6r1）。IB必须至少包含以下信息：对产品及其配方（细胞含量和添加剂）的描述，对可能的风险的描述，HPC脐带血处理、解冻和管理的说明，以及与该产品有关的严重不良事件的报告的说明。

5.方案

治疗单个病人的申请应在附函或另外的单独文件中包括患者的诊断结果、治疗史和相关共病、治疗计划(包括HPC脐血细胞的最低剂量)、安全监测时间表、安全报告计划和同意书。对于治疗多名患者的申请，方案应包括受试者资格要求、治疗计划、安全监测、结果评估、安全报告计划和知情同意书范本(21 CFR 312.23(a)(6)(iii))。

方案中的细节可能仅限于单独使用HPC脐带血单位。结果评估应包括一项数据审查计划，以确定任何不良经验(如血清转化或其他相关传染病病原体或疾病传播的证据、移植失败)或发现的其他可能是由产品制造问题引起的严重或意外结果。

另外，可以提交一份具有科学目标的常规方案。在任何情况下，符合条件的诊断仅限于本指南第三节中所列的诊断。

6.捐增者资格

在2005年5月25日及之后，您生产HPC脐带血单位时必须遵守21 CFR第1271部分C子部分（捐赠者资格规定）的规定，包括必须对每一位异体HPC脐带血捐增者进行捐赠者资格认定的要求。对于治疗单个患者的申请，IND文件应包括捐赠者资格认定的结果(参见21 CFR 1271.55(b)记录摘要)。对于多患者方案，IND文件应包括用于确认捐赠者资格的程序。有关捐赠者资格认定的其他信息，请参阅2007年8月发布的《行业指南:人类细胞、组织及细胞和组织基产品(HCT/Ps)捐赠者资格认定》。对于2005年5月25日之前生产的HPC脐带血单位，您应当说明为防止传染病的传播而进行的捐赠者筛选和测试。如果HPC脐带血来自不合格的捐赠者，只有在有21 CFR 1271.3(u)定义的记录在案的紧急医疗需求，并且符合21 CFR 1271.65所述的要求时，才可以使用。同样地，只有在符合21 CFR 1271.3(u)中定义的记录在案的紧急医疗需求和21 CFR 1271.60中的要求时，才可以使用来自未完成捐赠者资格认定的捐赠者的HPC脐带血单位。关于不合格或未完成筛选和测试的捐赠者的HPC脐带血单位的额外标签要求，请参见本指南的H部分。

7.制造、放行检测和规范

在IND的这一部分，您应该提供一份HPC脐带血制造过程的概述，其中包括对生产工艺流程的描述，对单位进行的检测，使用的检测方法，以及在单位被放行给病人使用之前应该获得的检测结果的验收标准。对生产工艺流程的描述应包括如何使原液体积减少的内容，如血浆减少、红细胞耗尽或使用的其他核细胞浓缩方法。制造信息还应该包括对低温保存程序和储存的描述。

FDA承认，在某些情况下，IND申请人可能无法获得所有有关HPC脐带血单位的加工和测试的信息。特别当临床中使用的HPC脐带血单位是来自不同的制造商，他们有不同的制造程序、使用不同的测试方法和验收标准时，这种情况很可能发生。在这种情况下，IND申请人应说明他们将使用什么标准来选择HPC脐带血单位，以及，如果有的话，在移植前将对单位进行哪些额外的测试（例如，确认HLA类型）。该描述应包括您将如何审查附带的制造记录和测试结果、捐赠者记录、标签和贴标，以及您将使用哪些标准来决定HPC脐带血的可接受性。您应该从制造商那里获得尽可能多的信息，并在IND时将这些信息提交。我们还建议您在每个年度报告中提交一份HPC脐带血单位制造商的名单，以及有关HPC脐带血在低温保存前经历过什么操作的文件。

我们建议HPC脐带血单位的最低验收标准符合2014年许可指南中推荐的放行标准。冷冻保存前检测包括:

• 无菌检查:无微生物污染迹象。

• TNC计数:≥5.0 x 108 TNC/单位HPC脐带血(基于20kg受体，目标剂量≥ 2.5 x 107有核细胞/kg，解冻后恢复率≥70%，即解冻后≥1.7 x 107有核细胞/kg)。

• 活性CD34+细胞数:1.25 x 106活性CD34+细胞/单位HPC脐带血(基于CD34+细胞在冷冻前≥0.25%的TNC)。

• 细胞活性:≥ 85%活性有核细胞。

• 特性(HLA，ABO/Rh):报告。

• 血红蛋白检测:报告。

我们理解，不符合这些标准可能是脐带血单位需要在IND中使用的原因之一。因此，在IND提交的文件中，应明确定义替代规格以及替代方案合理的条件并提供数据支持。应报告用于评估HPC脐带血的其他检测的结果。此类检测的结果可能包括有核红细胞含量、菌落形成单位检测(CFU)和其他表型分析等。

如果IND申请人就是制造商，IND文件应包括针对移植中心或最终用户的说明书，说明应如何制备HPC脐带血以备给药。此类说明书可能包括以下程序:解冻、洗涤以去除冷冻保护剂、稀释和给药前配制。如果IND申请人不是制造商，我们建议按照制造商的说明书解冻和制备HPC脐带血单位。

可通过引用其他规范性文件（如其他IND文件或药物主文件）引入制造信息。这使得FDA可以使用参考文件中的信息来审查您的IND。要引用其他规范性文件，您必须获得一份带签名的参照函，说明FDA有权访问该信息，并在IND申请时提交(21 CFR 312.420(b))。该授权书必须指明要引用的信息以及该信息在参考文献中的位置(21 CFR 312.420(b))。有关药物主文件的信息，参见21 CFR 314.420。

8.贴标

贴标包括容器标签和HPC脐带血附带的所有文件。IND需要提交法规中所述的所有容器标签和英语补充标签(如适用)的代表性副本。此外， IND需要提交如何将直接包装标签粘贴到HPC脐带血单位的说明。例如，申请人可以建议并证明在分发时使用领带式标签、二次外包装或其他方式是合理的。

直接包装标签必须包括以下声明:注意:新药——受联邦(或美国)法律限制，只能用于研究性用途(21 CFR 312.6(a))。

对于2005年5月25日或之后生产的HPC脐带血单位，捐赠者资格记录摘要必须始终与HPC脐带血一起提供 (21 CFR 1271.55)。您还应提供HPC脐带血单位及其制备和给药说明。

附加标签要求也可能适用于您的产品。如果HPC脐带血单位未完全满足21 CFR 1271.75、21 CFR 1271.80和21 CFR 1271.85中的要求，无论是哪种情况，制造商都必须根据21 CFR 1271.65(b)(2)或21 CFR 1271.60(d)(2)中的要求对单位进行标记。

如果在完成所有必需的捐赠者筛选和检测后，捐赠者被确定为不符合条件，则制造商必须为HPC脐带血单位贴上生物危害图例和“警告:告知患者传染病风险”的声明(21 CFR 1271.65(b)(2))。同时，风险因素必须在记录摘要中列出(21 CFR 1271.55(b)(4))。如果在完成所有必需的捐赠者筛选和检测后，由于捐赠者的检测结果为阳性而判定捐赠者不符合条件，则制造商必须为HPC脐带血单位另外标注“警告:对(疾病病原体或疾病名称)的反应性检测结果”(21 CFR 1271.65(b)(2))。

对于来自未完成筛选和测试的捐赠者的HPC脐带血单位，以及在紧急医疗需要的情况下使用的脐带血（21 CFR 1271.60(d)(1)），其标签要求与上述的标签要求不同。如果捐赠者尚未完成捐赠者资格认定测试，制造商必须为HPC脐带血单位贴上“未评估感染性物质”和“警告:告知患者传染病风险”的标签。已完成的任何必需的捐赠者筛选和测试的结果，以及尚未完成的任何必需筛选和测试的清单，必须与HPC脐带血单位一起提交。

如果HPC脐带血单位是从不同制造商处获得的，而这些制造商并不使用类似的贴标程序，那么您应在IND文件中描述您拟定的遵守适用法规的方法。

9.药理学/毒理学

根据本指南提交的IND文件不需要药理学或毒理学信息。如果一个产品需要补充信息来证明该产品按计划的给药剂量和给药途径在人体中使用是安全的，那么它可能不适用本指南。

10.既往临床经验

根据本指南提交的IND文件不需要包括既往临床经验总结。对既往临床经验的描述见网站www.regulations.gov上编号为FDA-1997-N-0010（旧档案编号1997N-0497）和FDA-2006-D-0157（旧档案编号2006D-0514）的文件，其中包含用于制定本指南和2013年许可指南草案的数据。如果一个产品需要补充有关既往临床经验的信息来支持提交的临床方案，那么它可能不适用本指南。

11.IND下研究中药物的收费

只有在事先获得FDA书面授权的情况下，您才能对IND中使用的研究中药物收费(21 CFR 312.8(a)(3))。根据本指南提交的IND文件可以包括收费申请文件。该申请文件必须符合21 CFR 312.8规定的要求，并包括预计收费金额和该数字的计算过程。

六、其他信息

尽管IND申请人可能不是HPC脐带血单位的制造商，但申请人除了临床方案外，还负责本指南中所述的化学、制造和控制(CMC)信息以及本指南所述的贴标信息。您可以要求与FDA举行pre-IND会议，并在会议期间向FDA审评团队提出具体问题。有关申请pre-IND会议的信息，请参见《行业指南: 与PDUFA产品的申办者和申请人的正式会议》，网址为: Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products Guidance for Industry | FDA（https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/formal-meetings-between-fda-and-sponsors-or-applicants-pdufa-products-guidance-industry）

七、参考文献

1.细胞、组织和基因治疗咨询委员会(CTGTAC)会议# 53 2011年9月22-23日。