写作 :羽衣

小分子药物是指化学合成活性物质小分子，小分子药物与生物大分子药物有许多优点，如体积小，结构小，小分子药物一般容易穿透细胞膜，几乎可以达到身体的任何目标，可以容易被身体吸收，特别是口服制剂。

口服给药是最简单的自我用药方法，患者的接受率最高，可以为患者提供更大的剂量灵活性。然而，生物聚合物药物（肽、蛋白质等）很难制成口服制剂，大多数只能通过注射或其他非口服方式给药，因为如果这些药物通过口服给药会导致药物吸收不良，进入血液循环的药物浓度很低。

造成这种现象的主要原因有两个：

1、大分子药物易被消化道中的消化酶水解；

二、大分子药物渗透性差，难以通过肠壁吸收。

相比之下，小分子药物作为一种传统的药物形式，具有不可替代的优势。由于其研发技术相对成熟，受到各研发公司的青睐。下面小编将带您了解小分子药物及其研发流程，希望对您的日常工作有所帮助。

小分子药物研发过程示意图：

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发现了新的化学实体

New Chemical Entity,NCE

当代新药化学实体发现的第一个任务是确定药物的目标，这实际上是所有工作的起点。只有当研究人员确定了药物的目标时，所有的后续工作才能有基础地进行。一般来说，一旦发现了药物作用的新目标，它往往成为一系列新药发现的突破。新的药物目标对药物研究和制药企业至关重要，甚至有一种说法是一个目标实现了一个行业。

发现药物靶点的主要途径有：

药物靶点从有效的单体化合物开始；

通过定量分析和比较，发现正常和疾病状态下蛋白质表达谱的变化；

通过正常组织与病理组织之间的基因表达差异来发现靶点；

药物靶点是基于蛋白质的相互作用；

应用RNA特殊的干扰技术抑制细胞中不同的基因表达，通过表型变化发现靶点；

当发现药物的作用靶点时，需要确认和验证其作用靶点。当药物的作用靶点得到验证和确认时，研究人员会根据靶点的空间结构设计一系列可匹配的分子结构，称为苗头化合物（Hit）；

苗头化合物（Hit）先导化合物通过一系列的筛选和验证获得（Lead compounds）：先导化合物是指具有一定活性或潜在活性的独特结构的化合物，一般具有新颖的化学结构，是现代新药研究的起点，可能由于活性小、选择性低、药代动力学性质差或毒性大，不能直接作为新药开发，但可在化合物结构的基础上进行一系列结构改造或装饰，得到符合治疗要求的新药。

先导化合物通常具有几个公认的特征：纯单一化合物、类药性和药理活性的可重复性、量效关系和活性通过特定机制、化学可操作性、化学装饰空间和类似物、合理的结构关系等。

先导化合物通过细胞活性、选择性筛选，进一步完成药代动力学和各种毒性测试和安全测试，基本达到临床前候选化合物的标准。

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临床前研究

Preclinical

一般需要临床前研究2-4年，这一阶段有两个目的：

1、评价药物的药理学（药效学和药动学）和毒理学（急毒、生殖毒性、致癌、致畸、突变），研究药物的吸收、分布、代谢和排泄。这部分需要通过动物实验来研究，以确定药物的安全性和有效性。

2、生产工艺、质量控制和稳定性研究（本部分包括原料药合成工艺、原料药质量研究、原料药稳定性研究、制剂研究、辅料研究、制剂稳定性研究等）。有些内容需要GMP环境研究，有的不需要。

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临床研究申请

Investigational New Drug,IND

化合物经临床前研究合格后，需向药监部门报告FDA提交新药临床研究申请（IND），这种化合物可用于人体试验。

新药临床研究申请需要提供以前的试验材料，以及计划将在哪里，以及如何解释临床试验、新化合物结构、给药方法、动物试验中发现的所有毒性以及化合物的制造和生产。

所有临床方案必须通过伦理审评委员会（InstitutionalReview Board，IRB）每年的考试和通过，也必须正确的FDA和IRB报告临床试验的过程和结果。在美国，如果在提交申请后30天内提交申请，FDA如果没有驳回申请，新药临床研究申请将被视为有效，可以进行人体试验。在中国，需要获得。NMPA正式批准，方可进入临床。

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临床研究

Clinical Research

药物的临床研究一般需要3-7年，分为四个阶段：

Ⅰ期临床试验（Clinical Phase 1）

Ⅱ期临床试验（Clinical Phase 2）

Ⅲ期临床试验（Clinical Phase 3）

Ⅳ期临床试验（Clinical Phase 4）

其中Ⅰ期临床试验（Clinical Phase 1)是药物首次应用于人体的研究，其主要目的是安全研究，受试者为正常人，一般为正常人，一般为20-100例；

Ⅱ期临床试验的主要目的是进行有效性研究，给药对象为患者，一般是100-500例；

Ⅲ期临床试验的主要目的是确认二期临床研究的结果。本阶段的研究将增加受试者的数量，一般为1000-5000例；

Ⅳ期临床试验是在药物上市后的实际应用过程中加强检测，在更广泛、更长期的实际应用中继续检查疗效和不良反应。

Ⅰ-Ⅲ临床研究在整个药物研发过程中非常重要，下面小编简要介绍一下这一部分。

我们所知道的临床实践Ⅰ-Ⅲ期研究是临床实验阶段的传统划分，但随着药物研究的发展，研发人员对临床研究有了新的划分，如Ⅱ期又分为Ⅱa和Ⅱb，这是因为有时一个设计无法完成所需的探索，设计成两个探索，从而分为两个探索Ⅱa和Ⅱb。比如Ⅱa探索不同的给药剂量，Ⅱb探索不同的疗程。

后来，一些研发工作者提出了0期研究的概念。后来又提出了0/Ⅰ早期临床研究，Ⅱa中期临床研究，Ⅱb和Ⅲ期为晚期临床研究，临床研究的分期很大程度上是基于肿瘤药物的研发。

所以在这里我们必须清楚，分期付款的一端是研发目的，另一端是相应的设计框架。事实上，无论如何分期付款，其目的都是了解每个阶段的研发任务，实现相应的研发目的，从而顺利推进药物研发过程。

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新药申请

New Drug Application,NDA

新药申请的第一步是准备申请材料，由五个模块组成：

1. 行政法规信息；

2. 概述：药物质量、非临床、临床试验的高度概述；

3.详细介绍药品质量；

4. 非临床研究报告；

5. 临床研究报告。

准备好申报材料后，正式提出申报材料NDA是的。新药申请需要经过一系列的过程，过程的繁琐程度远远大于新药临床研究申请（Investigational New Drug,IND）。

这里有几个特殊的申请程序，我们都需要了解。了解后，我们将评估我们研究的新药是否属于以下项目。如果是这样，我们会提前祝贺你。我们有评估优先权~

优先审评（Priority Reviews）

适用于治疗、诊断或预防疾病明显改善的药物，优先考虑NDA审评。

加速审评（Accelerated Approval）

用于治疗严重或危及生命疾病的药物，有合理可测量的替代重点" ，即药物预期治疗效果指标，灵活评价标准，采用替代终点评价。

快速通道（Fast-track）

用于治疗严重或危及生命疾病的药物，有潜力满足临床未满足的医疗需求，早期干预，密切沟通，分阶段提交申请材料。

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批准上市

Commercial

药物研发的初衷是治疗疾病，让患者摆脱痛苦的纠缠。当一种药物经历了各种困难和风险，最终获得批准并上市时，这种药物可以被大多数人接触到。一种药物是否好不是研发人员的最终决定权，而是病人的最终决定权。

所以你真的认为药物批准上市了，即使研发成功了吗？事实上，新药批准上市并不是研究的结束，而是另一项研究的开始。

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Ⅳ期临床试验

Clinical Phase 4

正如我们上面所说，新药上市后的研究属于临床Ⅳ本阶段需要继续监测其疗效和不良反应，药品监督管理部门要求根据本阶段的监测结果修改药品使用说明书。

在这个阶段，我们还需要研究药物的配伍使用和禁忌。如果现阶段批准上市的药物发现严重不良反应，也可能面临被下架的风险。在此期间，新药持有企业还必须定期向药品监督管理部门提交相关信息，包括药品的副作用和质量管理记录。药品一般上市后4-10年度需要再审批，其目的是审核NDA有效性和安全性。