PARP抑制剂用于肿瘤DNA损伤反应（DDR）缺陷开发的靶向治疗，在靶向杀伤肿瘤细胞的同时避免伤害健康细胞。目前已获监管机构批准治疗携带DDR乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等癌症类型的缺陷。PARP抑制剂成功后，研究人员也在针对抑制剂DNA损伤反应，开发新一代靶向疗法。在本文中，药明康德内容团队将与读者分享AACR大会上靶向DNA新一代靶向治疗的最新进展。

阿斯利康PARP1抑制剂第一人体临床试验结果公布

阿斯利康（AstraZeneca）公司的AZD5305是具有高度特异性的新一代PARP1抑制剂和陷阱（trapper）。临床前研究表明，与第一代相比，PARP1与/2抑制剂相比，它具有更好的耐受性，以及与靶点的结合力和疗效。

在第一次人类临床试验中，研究人员使用AZD530561名晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者接受了治疗BRCA1/2，PALB2或RAD51C/D突变。

在40名可评估疗效的患者中，10人部分缓解，11人稳定。值得一提的是，临床效益以及以前是否接受过PARP抑制剂治疗无关。接受循环肿瘤。DNA（ctDNA）13名患者中，8名患者ctDNA下降水平，包括所有携带，BRCA2前列腺癌患者突变。

拜耳ATR抑制剂显示积极临床活性

ATR是DNA损坏反应信号网络中的重要成员被损坏DNA受损或复制应激活。ATR介导信号通路，ATR抑制剂阻断DNA激活损伤检查点，扰乱损伤检查点DNA损伤修复，抑制肿瘤细胞的生长。

拜耳开发的elimusertib它是一种高度选择性的强度ATR抑制剂。在AACR公布的1b临床研究表明，143人携带不同的物品DDR晚期实体瘤患者缺陷，elimusertib将约35%的病人的疾病控制至少16周。卵巢癌患者中，27.8%的患者临床受益时间超过6个月，包括对铂化疗的耐药性和接受性PARP治疗抑制剂的病人。ATM部分表达不足的患者缓解率为8.9%，55.9%的病人病情稳定。

研究人员表示，需要更多的研究来发现生物标志物，预测哪些患者最能从最好的角度预测哪些患者elimusertib单药治疗受益。

治疗PARP抑制剂耐药卵巢癌，ATR总缓解率达到25%

Repare Therapeutics也在AACR会上宣布口服ATR抑制剂RP-35001/2期临床试验结果。试验结果显示，RP-3500晚期卵巢癌（n=20）在队列中表现出特别可喜的活动。90%的这些病人都接受过。PARP抑制剂治疗后有耐药性，85%对含铂化疗有耐药性。RP-3500这一患者群体的总缓解率达到25%，包括1个完全缓解和3个部分缓解。中位无进展生存期为35周。

▲RP-3500临床试验结果（图片来源：Repare Therapeutics官网）

在其他类型的癌症患者中RP-3500对所有患者来说，也表现出抗癌活性，RP-3500疾病控制率(包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定)达到43%。

治疗含铂化疗耐药卵巢癌，Wee1抑制剂的客观缓解率为30.2%

Wee1是新一代DDR靶向疗法的重要靶点是蛋白激酶，在调节细胞周期进展方面起着关键作用。它可以防止携带。DNA受损细胞进入有丝分裂。Wee1抑制剂通过抑制Wee1，可以让携带DNA损伤细胞在损伤未修复的情况下进入有丝分裂，导致损伤细胞进入有丝分裂DNA损伤积累和细胞死亡。

▲Wee1是靶向DDR临床验证靶点(图片来源:Zentalis公司官网）

Zentalis公司在AACR会上公布了Wee1抑制剂ZN-c3与化疗结合，治疗含铂化疗耐药性或难治性卵巢癌患者1b临床试验结果。试验结果表明，在43名能评估疗效的患者中，组合疗法已达到30.2客观缓解率和%86.0%的疾病控制率。

▲ZN-c3临床试验结果（图片来源：Zentalis公司官网）

人工智能辅助药物开发，Schr?dinger公布Wee1最新的抑制剂研究

Schr?dinger公司是一家利用物理软件平台，创新新药发现和开发的生物技术公司。该公司正在进行中。AACR会议报告了它Wee1临床前抑制剂研发项目数据。

如上所述，Wee1是靶向DDR有许多重要的靶点，已经有许多重要的靶点，Wee1抑制剂进入临床开发阶段。Wee1抑制剂的关键是提高抑制剂的特异性（减少脱靶效应的毒副作用），减少对抑制剂的影响CYP3A4的抑制。CYP3A4在药物代谢中起着重要作用，减少对药物代谢起着重要作用CYP3A4抑制可能会增加Wee1抑制剂与其他药物联合使用的可能性。

Schr?dinger该公司的研究表明，该公司的研究表明，该公司的研究表明，Wee1抑制剂具有高度的激酶选择性，对激酶没有选择性，CYP3A4产生时间依赖性抑制。它有治疗癌症的潜力，作为单一药物或组合疗法的一部分。

▲Schr?dinger公司的Wee1抑制剂具有优化的选择性和物理化学特性（图片来源：Schr?dinger公司官网）

参考资料：

[1] Repare Therapeutics Presents Updated Clinical Data from the Ongoing Phase 1/2 TRESR Study of RP-3500 Monotherapy in Solid Tumors at the 2022 AACR Annual Meeting. Retrieved April 12,2022,from https://ir.reparerx.com/news-releases/news-release-details/repare-therapeutics-presents-updated-clinical-data-ongoing-phase

[2] Schr?dinger Reports New Preclinical Data Supporting Advancement of Its Wee1 Inhibitor Program at American Association of Cancer Research 2022 Annual Meeting. Retrieved April 12,2022,from https://ir.schrodinger.com/news-releases/news-release-details/schrodinger-reports-new-preclinical-data-supporting-advancement

[3] Phase Ib expansion trial of the safety and efficacy of the oral ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) inhibitor elimusertib in advanced solid tumors with DNA damage response (DDR) defects. Retrieved April 12,2022,from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20148

[4] Zentalis AACR 2022 Investor Event. Retrieved April 12,2022,from https://ir.zentalis.com/static-files/68229106-90da-4561-8b62-8668746bb3b5

[5] AZD5305 Yields Promising Clinical and Safety Findings Across Several Solid Malignancies. Retrieved April 12,2022,from https://www.cancernetwork.com/view/azd5305-yields-promising-clinical-and-safety-findings-across-several-solid-malignancies

[6] Therapies targeting DNA damage response show promising antitumor activity. Retrieved April 12,2022,from https://www.mdanderson.org/newsroom/therapies-targeting-dna-damage-response-show-promising-antitumor-activity.h00-159538956.html

注：原文已被删除