文丨haon、慢慢

4月11日，中国国家食品药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，辉瑞（Pfizer）的口服JAK1阿布昔替尼片抑制剂（abrocitinib，中国商品名为希必可)在中国获批上市，适用于其他系统治疗(如激素或生物制剂)应对不良或不适合上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者，这也是辉瑞在中国获批的第二款JAK抑制剂。

图片来源：NMPA官网截图

阿布昔替尼片是一种每天一次的口服JAK1抑制剂，JAK它是一种细胞内酶，介导细胞膜上细胞因子或生长因子受体的相互作用，从而影响细胞造血功能和免疫细胞功能。阿布昔替尼阻断了三磷酸腺苷（ATP）结合位点可逆性和选择性抑制JAK1。

早在2021年2月，CDE同年3月，他受理了阿布昔替尼片的上市申请，并将其纳入优先考核。计划用于治疗12岁以上中至重度特应性皮炎患者。

此外，阿布昔替尼在美英获批的情况如下：

2021今年9月，阿布昔替尼首次获批在英国上市，用于治疗成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎患者。

20221月14日，阿布昔替尼在美国获批上市，推荐剂量为100mg和200mg，曾获FDA突破性疗法和优先审查资格。

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已在中国获批JAK5种抑制剂，

艾伯维乌帕替尼连续三次获得适应症

值得一提的是，今年以来，JAK抑制剂在中国的加速出现，已成为众多制药企业的又一角逐。

除最新批准上市的辉瑞口服外，JAK1除了阿布昔替尼片，艾伯维JAK抑制剂乌帕替尼一个多月获得三个适应症——

?2022年2月24日，NMPA官方网站显示，批准艾伯维JAK乌帕替尼缓释片用于系统治疗的成年人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。

?2022年3月22日，NMPA根据官方网站，艾伯维瑞福(乌帕替尼缓释片)已被批准用于治疗一种或多种类型的缓释片TNF中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者抑制剂反应不良或不耐受。

?2022年4月6日，NMPA官方网站显示，已批准艾伯维的乌帕替尼缓释片用于治疗一种或多种类型的缓释片DMARDs活动性银屑病关节炎疗效差或不耐受（PsA）成人患者。

截至目前，据新浪医药统计，中国已获批。JAK抑制剂有五种：诺华芦可替尼、礼来巴瑞替尼、辉瑞托法替布、艾伯维乌帕替尼、辉瑞阿布昔替尼，适应症主要包括类风湿性关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎等。

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JAK抑制剂在研火热，

大量国内企业排队等待

近年来，JAK抑制剂在国内市场迅速增长。根据药融云数据库，2020年，JAK抑制剂首次突破亿元大关，直达2亿元，同比增长659%。2021年前三季度，医院销售额已超过5亿元，同比增长200%。

随着JAK1抑制剂研发热情不断高涨，虽然国内还没有看到，JAK1抑制剂已获批上市，但一批国内厂家紧追不舍，接连布局JAK抑制剂，竞争日趋激烈。

据新浪医药不完全统计，中国目前的布局JAK抑制剂10余种，其中临床进展较快的药企主要有：

恒瑞医药JAK1抑制剂——SHR0302，类风湿性关节炎、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。

信达/Incyte公司JAK1抑制剂：itacitinib，移植抗宿主病方向。

微芯生物CS12192胶囊——JAK3激酶抑制剂(或部分抑制剂)JAK1和TBK1激酶)，类风湿性关节炎的方向。

泽景制药杰克替尼——JAK1/2/3抑制剂、强直性脊柱炎、严重斑秃、中高危骨髓纤维化、移植物抗宿主病、特发性肺纤维化。

科伦博泰KL130008胶囊-小分子JAK抑制剂，对严重斑秃进行临床试验。

迪哲医药的AZD4205胶囊——JAK1选择性抑制剂，外周治疗T细胞淋巴瘤等。

高光制药TLL-018片——TYK2/JAK1双抑制剂，治疗类风湿性关节炎、银屑病等。

……

随着越来越多的药企布局、批准入场，JAK抑制剂的市场前景可能更广阔。

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竞争扩围，

全球多款JAK抑制剂获批

JAK1抑制剂作为最热门的目标之一，国外市场的研发也如火如荼。据新浪医药不完全统计，全球批准。JAK抑制剂主要包括：

2011年，Incyte/诺华研究的口服，ATP竞争，可逆JAK1/2抑制剂芦可替尼（ruxolitinib，Jakafi）获美国FDA骨髓纤维化的治疗（MF）。

2012年，辉瑞的JAK1/3抑制剂托法替布（tofacitinib，Xeljanz），获美国FDA批准治疗类风湿性关节炎。

2017年，Incyte/礼来联合开发的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）获日本厚生劳动省（MHLW）批准治疗类风湿性关节炎。

2018 年，安斯泰来（Astellas）富马酸吉瑞替尼片（peficitinib）在日本获批，用于治疗携带FLT3复发/难治性急性骨髓性白血病患者。

2019年，艾伯维JAK1乌帕替尼选择性抑制剂（upadacitinib，Rinvoq）获美国FDA批准用于甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）中度至重度活动类风湿性关节炎（RA）治疗成人病人。

20192000年，赛诺菲/新基高度选择性JAK2抑制剂fedratinib（Inrebic）获美国FDA批准用于治疗骨髓纤维化。

20201月，日本烟草和Torii Pharmaceutical迪高替尼(鸟居制药)共同开发（delgocitinib）获得日本PMDA特应性皮炎部治疗特应性皮炎。这是世界上第一款。JAK批准局部外用药物，用于成人轻中度特应性皮炎（AD）(日本计划超过16岁)。

2021年9月，辉瑞JAK1阿布昔替尼抑制剂（abrocitinib，Cibinqo）英国药品和健康产品管理（MHRA）局批准上市治疗适合全身治疗的成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。

2022今年1月，辉瑞宣布美国FDA批准其JAK1抑制剂Cibinqo（abrocitinib）用于治疗复发性中度至重度特应性皮炎的成人患者。

……

这些已经批准的JAK抑制剂，分为——

第一代非选择性JAK抑制剂：芦可替尼（ruxolitinib）、托法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、吉瑞替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）；

第二代选择性JAK抑制剂：艾伯维的乌帕替尼 (Rinvoq)、赛诺菲/新基fedratinib (Inrebic)、辉瑞阿布昔替尼（Cibinqo）。

总的来说，第一代没有选择性JAK抑制剂含有其核心结构ADP中腺嘌呤腺嘌呤的结构，所以一般都有选择性高的问题，但是第一代的嘌呤是相似的，所以一般都有选择性不高的问题JAK抑制剂对患者的不良影响在很大程度上是可以预测的，包括感染、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、心血管疾病、胃肠穿孔、高脂血症等。

第二代JAK抑制剂可选择性抑制JAK因此，家庭成员可以在不影响其他细胞因子功能的情况下抑制特定与疾病相关的信号通路，并受到研发的高度期望。

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JAK抑制剂：热点靶点之一，

天使还是魔鬼？

不过，JAK1抑制剂的发展仍面临挑战，其安全性和耐受性问题备受业界关注，亟待解决。

JAK激酶英文名Janus Kinase，缩写JAK，“Janus这个名字起源于罗马神话代表开始和结束的雅努斯，因为JAK激酶有两个几乎相同的结构区域来转移磷酸基团。一个结构区域显示激酶活性，另一个结构区域调节第一个激酶活性。JAK激酶是细胞内非受体酪氨酸激酶家族介导细胞因子产生的信号，并通过介导细胞因子产生的信号JAK-STAT传递信号通路。

JAK-STAT该路径是目前已被证明的为数不多的免疫调节路径之一，因此该路径已被证明，因此JAK抑制剂可以在自身免疫性疾病领域展示自己的技能。

目前，JAK四个家庭成员：

?JAK1：主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤有关；

?JAK2：主要与真红细胞增多、骨髓纤维化、原发性血小板增多等疾病有关；

?JAK3：主要与急性巨小细胞白血病有关，T细胞白血病与淋巴瘤等疾病有关；

?TYK2：主要与皮肤淋巴增殖性疾病有关，T细胞白血病有关。

然而，JAK1抑制剂的潜在危险也在逐渐暴露。特别是近两年，FDA对JAK抑制剂对严重心脏事件、癌症、血栓形成和死亡风险增加发出警告，并多次警告，JAK抑制剂药物的审查延迟决定也进一步导致行业内对抑制剂药物的审查延迟决定JAK注意抑制剂的潜在风险。

未来如何对JAK打破抑制剂的安全性和耐药性，将成为制药公司努力解决的问题。