文丨笃行

近日，康宁杰瑞创新双抗双抗KN052注射液（PD-L1×OX40）获NMPA经批准进行临床研究，适应症为晚期实体瘤治疗。KN052可同时识别PD-L1和OX40，有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用，激活和激活OX40信号通道，一方面防止肿瘤细胞免疫逃逸，另一方面增强T活化和减少细胞Treg介导免疫抑制，协同增强抗肿瘤活性。

OX40属于免疫激活剂靶点，主要表现为激活剂CD4 和CD8 T细胞表面，和OX40配体组合可刺激刺激CD8 T细胞活化。考虑到OX40在免疫调节中起着重要作用，OX目前已开发40种靶点用于治疗自身免疫性疾病和抗肿瘤疾病。

放眼世界，虽然没有靶向，OX40种药品获批上市，但安进、罗氏、辉瑞等制药巨头纷纷深耕这一目标。信达生物、百济神州、康宁杰瑞等国内制药龙头也在这一赛道上竞争。

01 OX40靶点简析

在免疫治疗的研究中，肿瘤免疫检查点的研究是最成熟和最充分的。免疫检查点是一种可调节免疫反应强度和广度的免疫抑制分子，以避免正常组织的损伤和损伤。免疫检查点的药物主要分为两类，一类是PD-1和CTLA-4、免疫检查点抑制剂，另一种是免疫检查点激活剂，常见的免疫检查点激活剂靶点包括OX40、CD28、CD27、GITR、ICOS等。

OX肿瘤坏死因子受体40（TNFR）超级家族的一员是活化的CD4 T、CD8 T细胞表面的激活受体。OX40L是OX40种配体主要表达在抗原呈现细胞上（APC），当OX40与OX40L组合后，可激活下游NF-κB、PI3K和PKB通道，从而延长T细胞的存活时间、扩展时间T细胞记忆，促进T细胞杀伤能力。同时，还能抑制调节性T细胞（Treg）改善肿瘤微环境的免疫抑制作用，进一步增强效果T细胞的功能。因此，有一种观点认为，如果是这样，如果是这样，PD-1抑制剂的作用类似于松刹车OX-40激动抗体可以起到踩油门的作用。

常见免疫检查点示意图

02 OX40在研管线

考虑到OX40在免疫调节中发挥重要作用，OX目前开发的40个靶点用于治疗自身免疫病和肿瘤。针对肿瘤适应症，OX40的发展思路是OX40激动剂的作用机制是促进活化T增殖和阻止细胞Treg免疫抑制活性；针对自身免疫适应症，OX40的发展思路是OX研究表明，/拮抗剂，有研究表明，表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达、表达OX40的效应T细胞常见于特应性皮炎的皮损，OX目前，40抑制剂主要用于治疗特应性皮炎。

（1）OX40拮抗剂-自身免疫疾病

研究表明，在特应性皮炎患者的皮肤中，OX40/OX40L表达表达，促进表达IL-4驱动的Th2辅助细胞分化，因此，特应性皮炎或与之相伴，OX40表达式的提升密切相关。目前，一批企业将目光投向了目光投入。OX40拮抗剂研发、临床进展居前的产品包括KHK4083、Telazorlimab和KY1005。

KHK4083/AMG451是协和麒麟研发的一种抗抗性OX40全人单克隆抗体目前处于临床实践中Ⅲ可选择性地消除对特异性皮炎疾病发展至关重要的激活T细胞。KHK4083年采用公司专利POTELLIGENT?生产去岩藻糖基化技术，增强抗体依赖性细胞的毒性（ADCC）活性。

2021年2月，KHK4083的Ⅱ期临床试验成功，共有274例中重度特应性皮炎患者接受局部用药但未能完全控制。研究表明，在第16周，所有试验组的湿疹面积和严重程度指数（EASI）改进明显优于安慰剂队列，数据具有统计意义。同年6月，公司与安进达成全球许可协议，共同开发商业化KHK4083。

图：KHK4083作用机制

数据来源：协和麒麟

Telazorlimab是由Ichnos Sciences研发的一款OX40抑制剂，可与T细胞表面的OX40结合，抑制效果T细胞增殖和细胞因子释放目前处于临床状态Ⅲ期。在临床Ⅱ期，Telazorlimab在第16周，湿疹面积和严重程度指数显示出良好的临床疗效。（EASI）改善明显优于安慰剂队列。此外，特应性皮炎症状的缓解甚至在于Telazorlimab停药后仍保持不变。除特应性皮炎适应症外，公司还计划寻求外部合作伙伴授权开发其他自身免疫适应症，包括类风湿性关节炎。

Amlitelimab（KY1005)是英国抗体研发公司Kymab旗下的一款OX40拮抗剂，目前处于临床状态Ⅱ期。Amlitelimab通过与OX40L结合起来，抑制T激活和促进细胞Treg细胞扩张对自身免疫性疾病有潜在的治疗作用。Ⅰ在期健康受试者的临床研究中，Amlitelimab对于由T细胞引起的皮肤炎症有很好的抑制作用，并表现出更好的安全性。2021年1月，赛诺菲收购了赛诺菲Kymab，并将KY1005纳入其管道。

（2）OX40激动剂-肿瘤适应症

利用免疫检查点激动剂踩油门T细胞抗癌作用的原理很明确，但临床进展并非一帆风顺，以前，TeGenero公司靶向CD单克隆抗体28TNG1412细胞因子风暴和多器官衰竭的风险令人心有余悸。与细胞因子风暴和多器官衰竭相比。CD28，4-1BB、OX40等共刺激受体相对安全，原因可能只是在T只有当细胞被肿瘤抗原激活时才能表达出来。然而，尽管如此。OX40激动剂安全性好，但目前临床疗效非常有限。未来的开发计划可与免疫检查点抑制剂或双抗疗法相结合。

MOXR0916是基因泰克旗下的一款OX40激动剂，在Ⅰa期临床试验，MOXR00916联合阿特珠单抗（PD-L1抑制剂)对胰腺癌、软组织肉瘤等难治性肿瘤表现出良好的耐受性。然而，在胰腺癌、软组织肉瘤等难治性肿瘤中。Ⅰb期临床试验，仅4%（2/51）的患者获得部分缓解。在2019年，基因泰克中止了MOXR0916的研发。

PF-04518600是辉瑞开发的目标OX40种激动性抗体具有潜在的免疫刺激活性，目前处于临床实践中Ⅱ期间。给药后，PF-04518600OX40、诱导记忆和效果T淋巴细胞的增殖。肿瘤相关抗原的存在（TAA）在这种情况下，这可能会促进T细胞介导的表达TAA肿瘤细胞的免疫反应。但辉瑞尚未披露。PF-04518600临床数据。

IBI101是信达生物研发的一种抗性抗性抗性抗性抗性抗性抗性抗性OX40单克隆抗体药物拟用于治疗多种实体肿瘤疾病。临床前研究数据证实，IBI101作用机制明确，能显著增强效果T细胞活化，引导调节性T去除细胞，从而抑制肿瘤细胞的生长。与公开的同类靶点抗体相比，IBI101活化更强T细胞能力和抗肿瘤作用。

ES-102是由科望开发的，具有科望的特点First-in-class设计理念的靶向激活OX四十六价抗体。其独特的设计使其独特的设计使得六价抗体。ES即使没有外源性交联，102也能有效激活OX40通道。与传统的二价或四价相比。OX与40抗体相比，ES102具有较强的免疫激活能力，临床前已显示出明显的单药和联合免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗肿瘤功效，在临床前安全评价中也表现出良好的安全特征。

BGB-A445是百济神州研发的一款OX40单抗与其他进入临床阶段的单抗相比OX-40抗体不同，BGB-A445不阻断OX40与配体的结合，保留APC细胞上的OX40配体信号传输，同时可最大化T细胞上的OX40信号传输。临床进展方面，BGB-A445单药和联合替雷利珠单抗剂量增加研究正在进行中，单药和联合治疗队列观察到临床活性。目前还没有剂量限制性毒性（DLT）。

图：BGB-A445优势

（3）OX40双抗

鉴于OX40单克隆抗体疗效有限，双特异性抗体有两个特异性抗原结合点，有望增强肿瘤细胞的杀伤毒性，减少脱靶引起的副作用。因此，一些制药公司专注于双抗药物的研发。OX康宁杰瑞、信达生物等40双抗药深耕于此。

KN052是康宁杰瑞开发的一款PD-L1×OX40双抗，具有完整性Fc野生功能IgG1，在MC38细胞中，KN052显示出良好的协同抗肿瘤活性。2022年2月，KN052晚期实体瘤治疗临床试验获得国家药监局IND批准。

IBI327是信达生物研发的一款PD-L1×OX40双抗，在2020AACR上面，信达生物披露IBI研究表明，327临床前数据，IBI327能诱导免疫激活，改善癌症免疫疗法。

03 小结

OX40属于免疫激活剂靶点，主要表现为激活剂CD4 和CD8 T细胞表面，和OX40配体组合可刺激刺激CD8 T细胞活化。考虑到OX40在免疫调节中起着重要作用，OX目前已开发出40靶点，用于治疗自身免疫性疾病和抗肿瘤性疾病。针对肿瘤适应症，OX40的发展思路是OX40激动剂的作用机制是促进活化T增殖和阻止细胞Treg免疫抑制活性；针对自身免疫适应症，OX40的发展思路是OX40抑制剂/拮抗剂。

就OX就40拮抗剂而言，赛诺菲、安进、协和麒麟等跨国巨头深入布局了自己的免疫赛道，有望为特应性皮炎患者提供全新的治疗方法。OX就40种激动剂而言，目前单克隆抗体单药治疗有限，与免疫检查点抑制剂联合使用可能进一步提高治疗效果。一些国内企业也布局了双抗疗法，康宁杰瑞PD-L1×OX40的KN052近期获批IND。