文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

抗体偶联药物（ADC）设计的初衷是通过靶向降低化疗药物引起的毒性。传统化疗药物，非结合型（unconjugated）细胞毒性药物在游离状态下分布在全身，这在很大程度上取决于它们的作用机制。至于细胞毒性药物，ADC抗体的特异性、连接器的稳定性、载荷的性质等因素使其具有不同于传统细胞毒性药物的毒性特征。

图片来自genentech官网

ADC相关毒性概述

根据现有报告，ADC相关毒性主要包括：血液系统毒性、神经毒性、肺毒性、皮肤毒性、肝毒性、眼毒性、代谢异常、心脏毒性、液体相关事件等。

各ADC比较毒性特征. 图片来源：Drug Saf. 2021；733-742.

不同的ADC，毒性特征不同（见上图）。例如：维布妥昔单抗常出现血液系统毒性、外周神经病变等。T-DXd（DS-8201）肺毒性发生率较高。临床试验阶段发现。Rova-T（抗DLL3-ADC）与液体相关事件（如：心包积液、肢体水肿等）的发生有关。

影响ADC毒性的主要因素是什么？我们主要从与靶点有关的非肿瘤组织毒性开始（on-target，off-tumour）以及与脱靶有关的非肿瘤组织毒性（off-target，off-tumour）讨论两个方面。

on-target，off-tumour

靶向抗原的表达模式会影响细胞毒性药物的分布和聚集。靶向靶向药物。Lewis Y抗原的ADC BR96-以阿霉素为例，抗原也表达在人体的非肿瘤组织中，尤其是胃肠道。与传统的阿霉素给药方法相比，BR96-阿霉素不会引起明显的血液学或心脏毒性，但近90%的患者有≥2阿霉素传统给药方法的发病率为22%)，还观察到淀粉酶和/或脂肪酶的升高和呕血，这在阿霉素传统给药时没有观察到。

另一个例子是使用靶向CD44的ADC bivatuzumab mertansine，近80%的患者有皮肤毒性，包括中毒性表皮坏死松解症，导致部分患者表皮严重或致命脱落。目前认为与皮肤上靶蛋白的表达有关。

另外，虽然有相同的载荷(都是)MMAE）、所有可切割连接器均采用（linker）、药物-抗体比例（DAR）相近（3.5~4），但维布妥昔单抗(靶点是维布妥昔单抗)CD30）、polatuzumab vedotin（靶点为CD79b）和 enfortumab vedotin（靶点为nectin-4）毒性特征也有差异。例如，40%使用。enfortumab vedotin患者有味觉障碍，可能与唾液腺有关nectin-4表达方式有关brentuximab vedotin或polatuzumab vedotin这种毒性在关键临床试验中没有观察到。

再举一个例子，具有不同载荷的新型抗性HER2-ADC：T-DXd（DS-8201）和trastuzumab duocarmazine肺毒性发生率高，具体机制尚不清楚。有趣的是，抗性是，抗性是有趣的。HER2-ADC T-DM1心脏毒性似乎低于曲妥珠单抗。原本预计。ADC可能会导致更高的心脏毒性，因为ADC直接向表达HER2心肌细胞释放负荷，但临床上尚未观察到这种预测，造成这些差异的原因尚不清楚。

off-target，off-tumour

与靶向相关性毒性相比，脱靶相关性的不良反应可能是ADC毒性的主要因素。现有数据显示，不考虑抗体部分、载荷、载荷。MMAE与贫血、中性粒细胞减少、周围神经病变有关；DM1与血小板减少、肝脏毒性有关；MMAF和DM4与眼毒性有关。这种脱靶毒性可能主要与循环、非肿瘤组织、肿瘤微环境等负荷有关（TME）与相关非肿瘤组织的后续影响有关。

而且，这种脱靶毒性可能与负荷类型关系不大。例如，无论如何，无论如何，无论如何。ADC目标是什么，MMAF眼毒性常见，而且MMAE发病率不高，虽然这两种药物都属于auristatin类细胞毒性药物（微管蛋白抑制剂）。

与可切割连接器相比，不可切割连接器在血浆中更稳定，但其抗体抗体更稳定-连接子结构依靠溶酶体降解来释放载荷，这往往导致载荷上的带电氨基酸保留，这可能会影响药物的疗效或细胞的渗透性。

MMAF通常由不可切割的连接器递送，从连接器上释放后，MMAF在角膜上皮细胞中积累电荷是可能的。MMAE通常通过可切割的连接器，疏水性更强，能穿透细胞膜磷脂双层，因此可扩散角膜上皮细胞。

然而，无论连接器的类型如何，几乎都是这样DM4为载荷的ADC，还有一部分DM1为载荷的ADC观察到眼毒，表明这种毒性并不完全归因于带电负荷。

值得注意的是，一些已知靶抗原在眼睛中表达ADC，没有显示出眼毒性。对于某些部位。ADC目标抗原可以在非肿瘤组织中表达，但其水平不足以引起毒性。TROP2以戈沙妥珠单抗的靶抗原为例TROP2在动物模型试验中，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）单独使用的毒性特征和载荷的毒性特征SN-38相当，这也提示了在ADC在毒性方面，脱靶毒性可能是主要因素。

ADC毒性问题非常复杂，下图综合显示ADC潜在的非肿瘤细胞毒性机制，除了靶抗原表达外，不依赖靶抗原ADC摄入也是一个重要因素，包括：1、能与能与能，ADC IgG抗体Fc段组合的受体，如Fcγ受体（FcγR）、新生儿Fc受体（FcRn）、C型凝集素受体（CLR）。2、非特异性内吞机制(如巨胞饮和微胞饮)可以内化整个内吞机制ADC或游离载荷；3.由于连接子不稳定或细胞外蛋白酶，载荷在细胞外释放。5.旁观者效应。

举个例子，T-DM1相关的血小板减少症可能部分是由于未成熟的巨核细胞通过FcγR摄取ADC，这影响了巨核细胞的正常分化。临床前研究数据显示，部分临床前研究数据显示，部分临床前研究数据显示，ADC靶抗原不在眼睛里表达，细胞饮酒是引起眼毒性的可能原因。

另外，同一个ADC不同类型的肿瘤也会表现出不同的毒性特征。在相同剂量下，glembatumumab vedotin（靶点是gpNMB）可导致30%的黑色素瘤患者出现严重皮疹（包括1例死亡病例），但乳腺癌患者中只有4%。在不同类型的肿瘤中，肿瘤相关抗原对免疫系统的激活特征可能不同，但这种现象的具体原因尚不清楚。

最后：现有数据提示我们，仅根据现有数据，ADC结构难以完全预测ADC在进行临床试验或实际临床应用时，应注意监测、剂量选择和不良事件报告的重要性。同时，我们也期待着临床前和基础转化研究的进一步深化。