今天，默沙东（MSD）公司在投资者活动中重点介绍了公司心血管疾病领域的研发布局和重点项目。说到默沙东，人们可能首先想到的是沉重的PD-1抑制剂Keytruda，在扩展Keytruda除了肿瘤学的适用范围外，默沙东还在积极拓展其他疾病领域的研发管道。该公司指出，其现有心血管疾病的后期研发和产品管道是去年的三倍。在今天的文章中，药明康德的内容团队将在今天的投资者活动中介绍几个关键的心血管疾病研发项目。

口服PCSK9抑制剂

心血管疾病的一个重要风险因素是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平太高了。即使已经有很多降脂疗法获批上市，仍有很多患者无法将其列入市场。LDL-C当水平降低到目标范围时，他们需要有差异化的降脂治疗选择。

默沙东开发MK-0616是一款靶向PCSK9口服抑制剂。PCSK9它是一个已被遗传学和临床试验验证的靶点。目前已有多种注射型。PCSK9抑制剂获得批准，抑制剂可以批准LDL-C水平降低50~60%，但由于用药依从性等问题，仍未得到广泛应用。

默沙东的MK-0616基于其大环多肽技术平台开发的口服PCSK9抑制剂。大环多肽技术平台通过大环多肽技术平台。mRNA展示筛选（mRNA display screen）该技术发现了一种抑制剂，可以抑制蛋白质之间的相互作用。大环多肽的结构特征使其具有与单克隆抗体相似的效果和选择性，分子量较小，可口服给药。

▲大环多肽平台可针对难以成药的蛋白质（图片来源：默沙东官网）

MK-0616游离可以在早期临床试验中进行PCSK9在接受他汀类药物治疗的患者中，水平降低90%以上LDL-C水平降低60%以上。默沙东希望它能打破其他限制PCSK9抑制剂使用障碍，让更多的高胆固醇血症患者实现LDL-C降低心血管事件的风险。MK-0616在2b临床试验期间接受评估。

▲MK-0616简介（图片来源：默沙东官网）

潜在肺动脉高压肺动脉高压first-in-class”疗法

Sotatercept是默沙东收购Acceleron Pharma公司获得的潜在first-in-class肺动脉高压疗法。IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白，将ActRIIA改造后的细胞外域和抗体Fc端融合在一起。它能阻断激活素与细胞膜上受体的结合，从而减少激活素介导的信号传导。Sotatercept是首款获得FDA肺动脉高压是研究性治疗中发现的突破性治疗。

▲Sotatercept作用机制（图片来源：默沙东官网）

在二期临床试验中，sotatercept与安慰剂的主要终点，与安慰剂加标准治疗相比，sotatercept标准治疗显著改善了肺血管阻力，并提高了6分钟的行走距离。在开放标签扩展试验中，疗效至少持续48周。

▲Sotatercept两期临床试验结果（图片来源：默沙东官网）

目前，默沙东已启动4项3期临床试验，探索不同类型肺动脉高压患者的探索sotatercept疗效、安全性和耐受性。其中，支持新药申请的关键三期临床试验有望在今年取得成果。这项临床试验是由行业媒体进行的Fierce Biotech被评为2022年十大值得关注的临床试验之一。

口服鸟苷酸环化酶激动剂

默沙东和拜耳（Bayer）口服鸟苷酸环化酶联合开发（sGC）激动剂Verquvo（vericiguat）2021年获得美国FDA经批准，治疗心力衰竭恶化后射血分数低于45%的症状性慢性心力衰竭患者。鸟苷酸环化酶激动剂通过提高心脏和血管中的氧化氮水平，降低氧化应激，可以减少心肌和血管的僵硬。

▲口服鸟苷酸环化酶激动剂（图片来源：默沙东官方网站）

Verquvo在临床试验中，表现出降低心力衰竭恶化后心力衰竭患者心血管死亡风险的效果。目前，默沙东和拜耳正在对尚未经历心力衰竭恶化的心力衰竭患者进行三次临床试验，并进行评估Verquvo降低心血管死亡和住院风险的效果。

▲Verquvo临床开发计划（图片来源：默沙东官网）

吸入式鸟苷酸环化酶激动剂

默沙东还在开发一种吸入式鸟苷酸环化酶激动剂，用于治疗肺动脉高压。口服鸟苷酸环化酶激动剂已被批准治疗肺动脉高压。然而，由于它们同时降低全身血压，它们不能最大限度地缓解肺血管。默沙东的策略是结合鸟苷酸环化酶激动剂的验证机制和干粉制剂的吸入传递系统，开发肺选择性血管舒张疗法。

▲MK-5475研发策略（图片来源：默沙东官网）

在临床前研究中，它被称为MK-5475研究性治疗方法已经得到概念验证，目标是降低肺部血管阻力和压力。目前，它已在三分之二的临床试验中得到评估。

▲MK-5475临床前概念验证（图片来源：默沙东官网）

抗凝剂不增加出血风险

通常，抗凝药物可以防止血栓形成，增加出血的风险。然而，一些疾病患者会同时增加血栓形成和出血的风险，如终末期肾病（ESRD）病人。在这些患者中，使用抗凝血药物可能会增加出血的风险，这些患者仍有明显的未满需求。

人类遗传学研究和动物实验发现，抑制凝血因子XI（FXI）具有有效抗凝血、降低出血风险的潜力。FXI缺失患者不仅降低了缺血性中风和主要心血管事件的风险，还降低了出血的风险。FXI表达式的小鼠表现出同样的形状。这些研究表明，抑制抑制，抑制抑制。FXI活性可能提供更安全的抗凝药物。

MK-2060是一款FXI/FXIa双重抑制剂。可延长活化部分凝血活酶的时间（APTT），但是凝血酶原的时间（PT）没有影响。默沙东将在特定终末期肾病患者中进行两次临床试验，评估MK-2060疗效和安全。

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▲MK-2060简介（图片来源：默沙东官网）

默沙东指出，预计在2024~2028到2030年，8种心血管疾病预计将获得批准。公司将继续利用人工智能、基因组学、器官等前沿技术了解与疾病相关的生物学，并使用大环多肽和抗体偶联药物，mRNA创新治疗模式开发新疗法和疫苗。

图片来源：默沙东官网图片来源：默沙东官网

参考资料：

[1] Merck Investor Event Today Will Highlight Broad and Growing Cardiovascular Portfolio and Pipeline in Areas of Unmet Patient Need. Retrieved April 5,2022,from https://www.businesswire.com/news/home/20220405005473/en

[2] Merck Cardiovascular Investor Event. Retrieved April 5,2022,from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_events/2022/04/CV-Investor-Event_Final.pdf