文 | 忆

近日，BMS由 LAG-3抑制剂relatlimab和PD-1单抗nivolumab固定剂量复方制剂Opdualag获FDA用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁以上儿童。

LAG-3，即淋巴细胞激活基因-3，又称为CD233，是一种在效应T细胞和调节性T细胞表面表达的免疫检查点蛋白可以调节T细胞的反应、激活和生长。临床研究表明，对细胞的反应、激活和生长。LAG-3抑制通路可以恢复耗尽T细胞的作用可能促进抗肿瘤反应。此外，研究发现，LAG-3表达水平和LAG-3 细胞浸润与肿瘤进展和预后不良有关。Opdualag批准，意味着relatlimab成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1全球批准的第三类免疫检查点抑制剂（ICI）。

免疫检查点抑制剂（ICI）利用人体自身的免疫系统，通过诱导和增强免疫反应杀死肿瘤细胞，是过去十年肿瘤学领域最重要的成就。据不完全统计，此前全球监管机构正在针对PD-1、PD-L1、CTLA-4三个免疫抑制剂靶点已经批准了多种抗体药物（详见下表）PD-1抗体有11个，PD-L1抗体有5个，CTLA-4有一个。值得一提的是，中国制药企业在中国，PD-1/L1单抗市场也占有关键地位，赢得了许多产品，信迪利单抗、特瑞普利单抗等部分产品也开始进入国际市场，已在美国提交BLA。

近年来，ICIs进入快速发展时期，批准的数量和适应症不断增加，其市场规模也不断扩大。其中之一。PD-1单抗Keytruda获批适应症最多，销量也最高，仅默沙东记录的销量就高达171.86一亿美元。而且，，，Keytruda连续两年稳居全球药品销售榜第二位（COVID-19除相关产品外)。纵观近年来这些产品。ICIs全球销售情况ICIs市场规模不断扩大，2021年至少达到335.86亿美元，预计未来将继续扩张。

除上述抑制性免疫检查点靶点外，TIM-3、TIGIT、4-1BB、B7-H3、LILRB2、VISTA、BTLA等等也是目前药企积极布局的热门目标。

● TIM-3，即T细胞免疫球蛋白-3，是一类T细胞表面抑制分子可引起癌症和慢性病毒感染T细胞衰竭。根据药融云数据库，全球有46款在研究中，TIM-3包括靶向药物TIM-3/PD-1靶向双抗(如罗氏的RG-7769、阿斯利康的AZD-7789），其中诺华的sabatolimab进展最快，已处于状态III临床期。该药是诺华开发的一款诺华药。TIM-3靶向人源化IgG4k抗体用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）急性髓性白血病（AML），曾被EC授予治疗MDS孤儿药称号。

● TIGIT，即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域，是T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞)共有的抑制性受体可以抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。根据药融云数据库，全球共有59款车型。TIGIT靶向药物很多，其中很多都在III临床试验阶段，如百济神州ociperlimab、罗氏的tiragolumab、吉利德/Arcus Bioscience的domvanalimab、默沙东的MK-7684A（vibostolimab pembrolizumab复方制剂)。

● 4-1BB,又名CD137,是一种T细胞共刺激分子，属于肿瘤坏死因子受体（TNF）超级家族的重要成员主要表达在激活中CD4 和CD8 T自然杀伤细胞和自然杀伤细胞（NK细胞)等等。目前，全球制药公司围绕着全球制药公司。4-1BB目标开发了100多种药物，主要是单特异性抗体和双特异性抗体。辉瑞开发的。Utomilumab进展相对较快，处于III期临床。Utomilumab是人源化IgG2单抗，与BMS的Urelumab不同的作用机制可以激活4-1BB，又可阻断与4-1BBL因此，对免疫细胞的激动能力相对温和，安全性较高。Utomilumab正在探索与PD-1抑制剂联用方案，2016年公布的药物联用方案，K药的Ⅰb期临床试验结果：实体瘤整体联合治疗ORR26%（6/23）。

● B7-H3（CD276）是一种I属于型跨膜蛋白B7免疫刺激和抑制家庭成员的证据越来越多B7-H3在免疫细胞中起着共同的抑制作用，有利于肿瘤细胞逃避免疫监测。目前，世界各地都围绕着它。B7-H3靶点开发了38种药物，其中靶点开发了38种药物Y-mAbs Therapeutics的omburtamab进展最快，已提交治疗中枢神经系统（CNS）/软脑膜（LM）儿童转移的神经母细胞瘤患者BLA。该药是一种B7-H3靶向单抗，脑室中枢神经系统（CNS）给药前已有放射性标记。omburtamab由美国纪念斯隆·凯特林癌症中心（MSK）研究人员开发，由研究人员开发，由研究人员开发MSK独家授权给Y-mAbs Therapeutics，2020年12月，赛生药业通过Y-mAbs Therapeutics签订许可协议，取得许可协议，omburtamab和Danyelza（GD2大中华区靶向单抗)独家合作开发和商业化权。