01 全球首创 FRα ADC 上市倒计时

3月20日，华东制药全资子公司杭州中美华东制药宣布，其美国合作伙伴ImmunoGen公布了治疗卵巢癌的生物制品1类新药Mirvetuximab Soravtansine（IMGN853，以下简称“Mirvetuximab美国关键单臂临床试验（SORAYA研究结果：数据显示已达到主要研究终点，客观缓解率（ORR）为32.4%，包括5例完全缓解；中位缓解持续时间（DOR）为6.9几个月后，结果显示在叶酸受体中α（FRα）具有临床意义的抗肿瘤活性、一致的安全性和良好的耐受性。ImmunoGen预计将在本月向FDA递交Mirvetuximab申请生物制品许可证（BLA）。

Mirvetuximab分子结构式

Mirvetuximab是华东医药ImmunoGen全球首个靶向叶酸受体合作开发FRα阳性卵巢癌ADC研究药物，由FRα结合抗体、裂解连接器和美登木素生物碱DM4当（强微管蛋白靶向剂）组成时，MIRV与体内的FRα受体结合后，FRα能够将MIRV转移到细胞内部，使其转移到细胞内部MIRV携带的细胞毒性分子能抑制肿瘤细胞的有丝分裂，从而治疗FRα高表达铂耐药卵巢癌患者。

叶酸受体α（FRα）

叶酸作为水溶性维生素B家族成员之一是细胞代谢、DNA小分子生物圈的重要基本成分是合成和复制、细胞分裂生长和生存，参与蛋氨酸代谢路径和蛋氨酸代谢路径DNA甲基化。因此，叶酸对快速分裂的细胞尤为重要，如胃肠粘膜、毛囊上皮、骨髓造血细胞、肿瘤细胞等。

叶酸受体（FR）它是一种介导叶酸及其衍生物吞咽的糖基磷脂酰肌醇连接膜糖蛋白。目前，研究人员已在人体内识别出三种膜组合FR异构体（FRα、FRβ、FRγ和FRδ），它们都表现出与叶酸的极高亲和力，并有效促进叶酸细胞的运输。

研究发现，叶酸受体包括叶酸受体α（FRα）由FOLR1编码，是分子量38-40KD细胞表面糖蛋白可以将细胞外叶酸介导到细胞中。在正常组织中，FRα几乎没有表达，但在实体瘤中有广泛而高的表达，如间皮瘤（72-100%)，三阴性乳腺癌（35-68%)，卵巢癌（76-89%)，非小细胞肺癌（14-74%)；而不是恶性组织，只有肺顶支气管的上皮细胞，有一定比例的表达。FRα已成为这类抗癌药物研发的目标之一。

202010月20日，中美华东和美国ImmunoGen达成独家临床开发商业化协议，中美华东向ImmunoGen首付4000万美元，最高可达2.65里程碑支付1亿美元，以及约定比例的销售佣金（总费用高达3亿美元），获得Mirvetuximab大中华区独家临床开发和商业权益。

目前，Mirvetuximab在中国的I期临床试验PK药代研究和III第一次受试者入组和给药均在期临床试验中完成，相关临床工作正

02 第一三共 HER2 ADC 国内申报上市

3月21日，据CDE官网显示，第一三共HER2 ADC药物Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu；DS-8201）在中国上市。2019年3月，阿斯利康（AZ）69亿美元与第一三共达成协议，共同开发和推广第一三共开发HER2 ADC药物DS-8201（Enhertu）；在接下来的几个月里，该药物的临床数据频传；2019年12月，该药物获得，该药物获得FDA批准上市，用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者。

Enhertu第一三共独有DXd拓扑异构酶 技术平台设计开发I 抑制剂的有效载荷 (DXd) 由可切割的四肽连接器组成。连接器与抗体上的半胱氨酸残基连接。它与肿瘤细胞上的 连接。HER2组合，内化，然后连接器被溶酶体酶切割。释放有效载荷并导致有效载荷。DNA损伤，导致细胞凋亡。ADC的DAR大约8。半衰期为5.7-5.8天，清除率为0.42 L/天。

Enhertu结构式

目前，AZ第一三共正针对表达HER2各类恶性肿瘤的相关适应症，扩大Enhertu临床开发，无论是单一药物还是与其他药物联合使用，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等。(这与手持类型相关HER2罗氏治疗形成竞争关系)。

除了Enhertu，第一、三共已经使用DXd技术平台开发了一系列技术平台ADC产品。

小结

目前，全球已有14款车型ADC药物上市，靶点多样化；除药物上市外，靶点多样化；HER2除经典靶点外，叶酸受体、组织因子、LIV-1、CEACAM等待新目标也取得积极进展；国内ADC研发仍处于起步阶段，后期主要引进管道。