文章来源：医药魔方Med

作者：阿拉蕾

抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）它是抗肿瘤药物研发的热点。当你阅读相关信息时，你经常会看到这样一个名词——旁观者效应！如果把ADC知识被认为是一种考试，旁观者效应必须是一个必要的考试项目，重点！

ADC挑战：肿瘤异质性

ADC进入实体瘤的治疗始于2013年，美国FDA批准HER2-ADC恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）治疗晚期乳腺癌。随着时间的推移，抗体（antibody）、连接子（linker）和载荷（payload）技术不断改进，ADC兴起。

ADC治疗实体瘤的一个重要挑战是靶抗原在肿瘤组织或转移炉上的异质性表达，即靶抗原的高表达、低表达或非表达细胞可能同时存在，从而影响靶抗原ADC疗效。而旁观者效应（bystander killing effect）成为解决这个问题的可能途径。

旁观者效应

ADC发挥作用的主要步骤包括:1)ADC与肿瘤细胞靶抗原结合；2)通过内化进入肿瘤细胞；3)溶酶体降解；4)释放细胞毒性负荷。顾名思义，旁观者是指靶抗原阳性细胞周围的细胞，无论它们是表达靶抗原还是表达水平。

以下是否有(上半部分)和(下半部分)旁观者效应ADC作用示意图。下一步，从，从。ADC具体说明了三个基本结构。

注：图左侧显示肿瘤异质性，即以亚克隆进化的形式发展，是实体肿瘤的典型特征之一。图中的绿色细胞代表靶抗原高表达的肿瘤细胞；蓝色细胞代表靶抗原低表达的肿瘤细胞；黄色细胞代表不表达靶抗原的细胞。

1、具有靶向作用的抗体

抗体-连接器的化学稳定性非常重要，如果要的话ADC内化前释放细胞毒性负荷，杀死靶抗原阳性细胞周围的细胞。ADC平衡正常组织的特异性和损伤。

二、连接子

主要分为可切割型和不可切割型。可切割连接器可分为化学不稳定型（例如：对PH敏感的蛋白酶键、二硫键等。)和酶不稳定型(例如可组织蛋白酶B切肽，β-葡萄糖醛酸酶敏感型，β-半乳糖苷酶敏感型等。

不可切割连接器以共价连接器（如硫醚键等）为代表，通常需要在细胞中切割（如溶酶体酶）来释放载荷。因此，有不可切割的连接器ADC在血浆中更稳定，内化对载荷的释放至关重要。

三、载荷

载荷的化学结构——尤其是它的载荷——被认为是旁观者效应的关键。事实上，载荷必须能够穿透细胞膜磷脂离开靶细胞，才能杀死周围的肿瘤细胞。因此，载荷应该是非极性或疏水性的。相反，如果ADC负荷是极性的(例如:T-DM1细胞毒性药物被困在靶细胞中。

疗效:目前认为可以发挥旁观者效应的ADC适用于靶抗原异质性表达的肿瘤(如:HER2）。相反，没有旁观者效应的ADC更适合同质性表达靶抗原的肿瘤类型(如血液系统肿瘤)。安全性:旁观者效应的存在可能会引起非肿瘤组织的毒性，这也是临床关注。ADC临床试验因明显的安全问题而暂停。

综上所述，旁观者效应是指部分ADC无论这些细胞的靶抗原表达如何，目标靶抗原肿瘤细胞周围的其他肿瘤细胞也具有抗肿瘤活性。可能有两种方法:1。ADC内化前释放载荷；2.细胞内载荷可通过细胞膜扩散。这种药理学特征和药理学特征。ADC结构设计与连接器和载荷的生化特性密切相关。目前，临床研究还设计了数学模型来评估旁观者效应的程度。

T-DM1 vs DS-8201

旁观者效应在HER2-ADC研究较多，可部分解释两种基于曲妥珠单抗的单抗ADC疗效与安全性的差异。

首先来看T-DM1，T-DM1采用非切割连接器，其载荷为DM1它是极性的，不能穿透细胞膜。其在乳腺癌治疗中的有效性已得到证实。但是，在这种情况下，在这种情况下，不能穿透细胞膜。HER2 胃癌和结直肠癌，T-DM1乳腺癌未能复制的生存好处。与乳腺癌有关。T-DM1不同肿瘤类型疗效差异的原因，如：HER2不同肿瘤组织学类型的驱动作用不同，T-DM1胃癌细胞代谢、异质性和动态性HER2表达谱等。

再来看T-DXd（DS-8201），采用可切割连接器，负荷DXd可穿透细胞膜。T-DXd已获批用于HER2 乳腺癌和胃癌的治疗在结直肠癌中也表现出一定的抗肿瘤活性。此外，在结直肠癌中，还有一定的抗肿瘤活性。HER2低表达的乳腺癌患者，T-DM1疗效不好，而且T-DXd显示好处。

HER2表达是异质的，尤其是在胃癌中。T-DM1和T-DXd疗效差异是否归因于旁观者效应还需要更多的研究。然而，这可能是支持旁观者效应的临床证据之一。

同时需要注意的是，负荷在靶向肿瘤细胞附近扩散或进入血液循环，可能会相应增加毒性。目前已上市。ADC使用的高效化学物质负荷可以在亚纳摩尔浓度下显示细胞毒性，不适合全身作为游离药物。现有的临床数据显示和T-DM1与大多数新型相比ADC不良反应较高。

HER2-ADC相关性间质性肺病（ILD）发生率. 图片来源：JAMA Oncol. 2021；1873-1881.

写在最后：ADC它代表了一种具有高抗肿瘤活性的药物，旁观者效应的存在引起了广泛的关注。然而，临床前或临床数据显示，没有旁观者效应，更稳定ADC，它还可以在靶抗原低表达肿瘤中表现出疗效。因此，如何平衡旁观者效应的好处和脱靶毒性，是否实现理想ADC必要的特征，或者它只是一个ADC结构设计中需要考虑的因素也需要更多的研究来回答。