美国FDA2022年3月15日发布了期待已久的《嵌合抗原受体》（CAR）T《细胞治疗研发考虑》指南草案旨在帮助申请人开发CAR-T细胞产品。

自2020年以来，该指南的发布一直列入FDA生物产品评价研究中心（CBER）在指南计划清单上，但直到今年才正式发布。

CAR-T细胞产品是人类基因治疗产品，其中T通过基因改造，细胞特异性可以识别治疗目的所需的靶抗原。在指南草案中，FDA关于化学、生产和控制的提供（CMC）、药理学、毒理学和临床研究设计CAR-T细胞的具体建议。此外，该指南还针对同一异体CAR-T细胞产品提出了额外的建议。该指南还为此提出了额外的建议。CAR-T对细胞产品可比性的分析提出了建议。

虽然指南草案特别关注CAR-T指南中提供的大部分信息和建议也适用于其他转基因淋巴细胞产品，例如，CAR自然杀伤（NK）细胞或T细胞受体（TCR）修饰的T细胞。这些产品的类型非常具体。在许多情况下，超出该指南的考虑需要取决于具体的产品和生产过程。为了讨论这些相关产品的具体考虑，FDA建议申请人提交新药研究申请（IND）之前与生物产品评价研究中心（CBER）组织先进治疗办公室（OTAT）沟通(例如，可以申请IND前会议）。

FDA指出，CAR精心设计和适当检测转基因和运输载体对产品的安全性、特异性和功能至关重要。CAR-T细胞制造涉及各种生物材料和复杂的多步程序，是产品批间差异的潜在来源。因此，生产过程的控制和适当的中间和批次放行检测有助于确保CAR-T细胞的安全性、质量和批间一致性至关重要。此外，生产过程中的变异在产品开发过程中也很常见。了解这些变异对产品质量的影响至关重要。综合产品特征研究是确定生产过程、批量和可比性和稳定性研究中评估的关键质量属性（CQA）很有价值。关键工艺参数可通过工艺确认确定（CPP），确保生产批次始终符合要求CQA。

CAR-T细胞的临床前评估是支持在临床研究中使用该产品的合理和安全的结论。由于产品类型固有的生物复杂性和可变性，以及测试安全性和活性的合适动物模型的可用性有限，CAR-T细胞的临床前测试可能具有挑战性。采用具体的临床前测试策略，采用体内、体外和计算机测试策略，结合相关产品的临床和临床前数据，支持临床试验的使用CAR-T细胞。

良好设计的早期临床研究对于确定产品安全性、应对风险缓解措施、量效关系、基于适应症差异的最佳剂量差异、有效性和生产可行性的初步证据至关重要。对于自我CAR-T细胞，早期研究提供了生产该产品需要多长时间，以及在受试者等待多长时间CAR-T桥接治疗是否会试图用来控制活跃疾病的信息。对于同一异体，CAR-T早期研究还可以提示移植物抗宿主病（GVHD）风险。从这些早期研究中获得的信息支持CAR-T细胞在后期临床研究中的发展可能会加快CAR-T细胞的临床发展。

指南草案目录翻译如下：

I. 介绍

II. 背景

III. CAR-T 细胞设计与开发的一般考虑

A. CAR构造B. 载体C. 细胞起始材料D.新鲜或冷冻的成品

IV. CMC 建议

A. 载体生产和检测B. 细胞起始材料的收集、处理和检测C. CAR-T 细胞生产和检测

1. CAR-T 细胞生产过程控制2. CAR-T 细胞分析检测3. CAR-T 细胞标签

D. 在 CAR-T管理生产变更和评估细胞产品生命周期中的可比性

1. 变更管理2. 可比性研究设计

E.单点或多点生产

1. 单点生产2. 多点生产3. 多点检测

V.临床前建议A.临床前考虑 细胞和基因治疗B. CAR-T 细胞载体成分临床前考虑C. CAR-T 细胞成分 细胞成分D. CAR-T 体内测试细胞E. 有额外的装饰CAR-T 细胞

VI. 临床建议

A. 研究人群

1. 晚期疾病和早期疾病阶段2. 组织不可知论方法3. 靶标识别4. 儿科受试者

B. 治疗计划

1. 剂量选择、初始剂量和剂量增加2. 重复给药3. 交错4.考虑生产延迟或不合格5. 桥接治疗

C. 临床药理学考虑

1. 药代动力学2. 药效学3. 免疫原性

D. 安全评估与监测

1. 临床监测2. 毒性分级3. 毒性限制剂量（DLT）、停药规则和归因

E. CAR-T 细胞的持久性和长期随访F. 同一异体 CAR-T 细胞

VII. 参考资料