作者：

冯四洲

首都医科大学附属北京地坛医院 李兴旺

巨细胞病毒（CMV）感染是器官移植后的主要危险并发症之一，也是移植受者死亡和器官失败的重要原因。CMV阳性也是造血干细胞移植后死亡的独立危险因素。近年来，为了更好地帮助器官移植患者，围绕这种感染取得了许多新的进展。

健康人群CMV感染率超过半数

CMV主要通过血液、体液或移植器官传播，也可通过胎盘或生产过程垂直传播，普通人群CMV感染相当普遍。在发达国家，如美国和西欧，成人国家。CMV抗体阳性率为50%~85%，新加坡87%；中国育龄妇女；CMV抗体阳性率为96.8%。

CMV原发感染后，人体会长期甚至终身携带病毒，当免疫力下降时，潜伏CMV可重新激活和复制，引起疾病。一般成人或儿童患者发生。CMV临床感染后，大多预后良好，但先天性CMV除感染或免疫抑制患者外。CMV除侵犯肝脏外，还可导致中枢神经系统、呼吸系统等系统感染，从轻度无症状感染到严重感染或死亡。

CMV感染主要威胁移植受者

由于移植受者需要长期或终身服用免疫抑制剂，机会性感染的风险增加，CMV感染是这些患者术后的危险并发症之一，也是移植受者死亡和器官失败的重要原因。早期研究表明，CMV肾移植患者感染率为38%~90%，一旦间质性肺炎合并，死亡率为70%~90%。近几年跟随CMV提高检测精度，特别是检测精度CMV预防策略的广泛应用有所改善。

20192000年，我国器官移植和造血干细胞移植的年手术量每年约为3万例，未来将大幅增加。以异基因造血干细胞移植为例，这是治疗恶性程度高、进展快的血液系统疾病和遗传性疾病的主要方法。然而，目前我国不到10%的淋巴瘤和骨髓瘤患者接受造血干细胞移植。未来，随着人们生活水平的提高，预计我国器官移植和造血干细胞移植将大幅增长。据国外报道，首次接受造血干细胞移植的患者，CMV感染发生率为40%~70%，部分患者可能涉及肺、胃肠道、视网膜、中枢神经系统等器官。CMV肺炎和脑炎尤其致命。CMV肺炎发病率在4%左右，死亡率高达30%~50%。一般来说，造血干细胞移植受者和CMV与疾病相关的死亡率高达45%~60%。

因此，临床对高效、准确的抗性CMV急需感染治疗策略。

一般预防和抢先治疗防治策略

使用CMV预防策略被认为是所有高风险移植患者的标准治疗。现行指南将具体规定CMV预防策略设置为A1等级建议。目前用于预防CMV感染有两种策略：普遍预防和预防治疗。普遍预防是指在移植开始或移植后立即对所有危险受者进行抗病毒治疗，并持续一段时间。预防治疗是指通过实验室检测方法对受者进行定期监测，以便在临床症状出现现受者CMV复制迹象，然后有早期迹象，CMV复制受者给予抗病毒治疗，防止疾病症状的出现。

首次治疗的常用药物包括更昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦等核苷类似物。这种药物的机制是通过与病毒合作UL54基因编码的DNA聚合酶竞争抑制病毒DNA复制的作用。

近年来，更昔洛韦作为一疗药物，不良反应和耐药性问题日益出现。由于病毒聚合酶与人体正常细胞聚合酶的相似性，核苷（酸）类似物也可能影响细胞的正常DNA、RNA这种传统药物具有明显的骨髓抑制或肾毒性和剂量相关性。在治疗过程中，多达30%的造血干细胞移植患者会出现中性粒细胞减少症，从而增加侵袭性细菌和真菌感染的风险。

此外，更昔洛韦的长期应用也容易产生CMV耐药性。为减少晚发性移植患者。CMV疾病发作、抗病毒预防治疗一般为3～6肺移植受者可预防12月。根据移植器官的不同，更昔洛韦耐药在器官移植受者中的发病率为5%～10%。令人担忧的是，近年来更昔洛韦的耐药性比例持续增加，二线药物之一或两者之间的交叉耐药性（膦甲酸钠和西多福韦）出现在不同类型的器官移植中，导致预后不良。

新靶点药物可能会带来新的希望

由于核苷类药物的主要不良反应，骨髓抑制和肾毒性明显，且随着更昔洛韦耐药性的逐年增加，病情危重或明显CMV耐药性，临床治疗选择极其有限，因此国内外学者正在探索更高效、更安全的抗药性CMV药物。目前，一些新的靶点药物已进入临床和上市阶段，包括CMV末端酶抑制剂和pUL97蛋白激酶抑制剂。

CMV末端酶抑制剂包括莱特莫韦和莱特莫韦HN0141，这种药物是靶向的CMV病毒终止酶复合物抑制病毒复制。

莱特莫韦Ⅲ期临床试验表现出较好的抗性CMV与安慰剂组相比，莱特莫韦预防失败的比例为38%，明显优于安慰剂组(61%)。2017年，该药物在2017年FDA批准上市，2021年底中国批准进口。

HN0141作用机制与莱特莫韦相似，是高选择性的CMV终端酶抑制剂。临床研究表明，HN0141抗CMV病毒效果明显优于莱特莫韦和更昔洛韦。DNA拷贝数约为两者的1/10。此外，体外抗性CMV活性研究数据显示，在达到相同的抗病毒效果时，HN0141药物浓度较低，约为莱特莫韦的1/10，是比昔洛韦的1/1000。HN0141还有更好的治疗安全窗，除了可用于成人抗成人外，CMV治疗，也会给儿童患者带来好处。2020年4月，HN0141获国家药品药品监督管理局国家药品监督管理局（NMPA）在异基因骨髓(造血干细胞)移植中，批准进行抗巨细胞病毒感染临床试验。已完成。Ⅰ研究数据显示，药物安全性良好，预计今年药物将进入Ⅱ期临床研究。

马立巴韦属于CMV蛋白酶抑制剂。CMV蛋白激酶UL97结合起来，抑制病毒的复制和释放。马立巴韦口服吸收率高，不良反应少，主要是味觉丧失。2021年底，美国FDA用于移植后难治性CMV感染治疗。

布伦多福韦是西多福韦的新型醚脂酯前药，仍处于研发阶段。